Address for correspondence : Eun Jung Lee, MD, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Chonbuk National University College of Medicine, 20 Geonji-ro, Deokjin-gu, Jeonju 561-712, Korea
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서론

터너 신드롬은 X-성염색체 전체의 소실 또는 부분적 소실로 초래되는 질환으로 신생여아 2000명 중 1명 빈도로 비교적 흔하게 발생한다.^1,2) 이 질환은 1938년 Turner³⁾가 특징적인 외모와 임상양상을 보이는 7명의 여아를 보고하여 처음 기술되고 명명되었다. 터너 신드롬은 저신장과 난소 기능의 부전으로 인한 2차 성징의 지연이 특징적 임상양상으로 발현되며 이에 대한 치료로써 성장호르몬과 에스트로겐 요법을 시행한다.⁴⁾ 또한 이과적으로 낮게 위치한 귀(low set ear)를 비롯한 이개 기형 등의 형태학적 이상이 나타날 수 있으며 반복적 중이염과 전음성 난청 및 중간 주파수 영역의 감각신경성 난청(mid-frequency dip)이 동반되는 경향이 보고되어 있다.^{1,4,6,7,8,9,10)} 그럼에도 불구하고 국내에서 터너 신드롬 환아의 이과적 증상 및 특징이 이비인후과 의사에 의해 분석된 보고는 없었다. 이에 저자는 본원 소아과로부터 정기적 청력 검진을 의뢰받은 터너 신드롬 환아들의 검사결과를 통해 이과 및 청각적 특징을 알아보고 핵형분석과 연관하여 분석하여 터너 증후군 환아들에게 이비인후과적 정기 검진의 필요성을 강조해 보고자 하였다.

대상 및 방법

2008년 8월부터 2011년 9월까지 본원 소아과에서 터너 신드롬으로 진단받고 치료를 받고 있는 23명의 여아 46귀를 대상으로 하였다. 모든 환아들은 개개인의 연령에 맞추어 성장호르몬 및 에스트로겐 요법을 시행 받는 중이었으며 이과검진과 청각선별검사를 위해 의뢰된 환아만을 대상으로 분석하였다. 단, 순음청력검사가 어려운 5세 미만 환아는 제외하였다. 환아 연령분포는 6세에서 24세였고 평균연령은 12.6세였다.
대상 환아들에게 1) 고막소견, 2) 이과력 병력청취, 3) 순음청력검사 및 청성뇌간유발 반응 검사, 4) 염색체 핵형분석, 그리고 5) 측두골 전산화단층촬영[temporal bone computed tomography(CT)]을 시행하였다. 순음청력검사에 따른 분류는 2011년 Verver 등⁵⁾이 제시한 기준에 따라서 1) 정상, 2) 경도 전음성 난청, 3) 전음성 난청, 4) 혼합성 난청, 5) 감각신경성 난청 5가지 그룹으로 분류하였다(Table 1). 염색체의 핵형에 따라 X-염색체 p-arm의 전체가 소실된 군과 부분적으로 소실된 군으로 분류하였다. 협조가 가능하였던 16명의 환아에게 청성뇌간반응검사(auditory brain stem response, ABR)가 시행되었으며 10명의 환아에서 측두골 CT가 시행되었다.

결과

고막 소견에 따른 분석결과
고막 소견에 따른 분석결과 48%(22귀)에서 비정상적인 소견을 보였으며 52%(24귀)에서는 정상 소견이 관찰되었다. 비정상군 중에서 고막경화증(myringosclerosis)을 보인 환아가 20%(9귀)로 가장 많았다. 그 다음으로 많은 소견은 고막이 안쪽으로 함몰(retraction)되는 소견이었으며[13%(6귀)], 중이강내 삼출액(middle ear effusion) 소견이 9%(4귀), 환기관 삽입 상태가 4%(2귀), 고막의 만성 천공소견이 2%(1귀)에서 관찰되었다(Fig. 1).

이과적 병력 청취에 따른 분석결과
이과적 병력 청취 70%(16명)에서 이과적인 병력이 있었으며 없었던 경우가 30%(7명)였다. 이과적 병력군 중에서 반복적인 중이염을 경험한 환아가 52%(12명)로 가장 많았다. 환기관 삽입술을 시행받은 기왕력이 35%(8명)로 그 다음으로 많았으며 횟수는 1회에서 4회까지 다양하게 관찰되었다. 편도절제술 및 아데노이드 절제술을 받은 환아는 8%(2명), 구개열로 수술 받은 경우가 4%(1명)였다. 만성 고막천공으로 고실성형술을 권유받은 경우도 4%(1명) 있었다(Fig. 2).

순음청력검사와 청성뇌간반응검사의 분석결과
순음청력검사에 따른 분류에서 비정상군이 70%(32귀)이고 정상군이 30%(14귀)였다. 비정상군 중 전음성 난청이 28%(13귀)로 가장 많았으며 감각신경성 난청 15%(7귀), 경도의 전음성 난청 및 혼합성 난청이 각각 13%(6귀)로 분석되었다(Fig. 3). 경도의 전음성 난청군에서 청력도의 양상은 전 주파수에서 고르게 약간의 air bone gap(AB gap)을 보였으며 전음성 난청군에서는 2 kHz와 4 kHz에 비해 3 kHz에서 약간 더 증가된 AB gap이 관찰되었다. 혼합성 난청군의 청력도에서는 1 kHz에서 두드러진 AB gap이 관찰되었고 특히 8 kHz에서 공기전도가 감소되는 양상이었다. 감각신경난청군의 청력도는 7명의 환자군에서 모두 8 kHz의 공기전도가 감소되는 특징이 있었다(Fig. 4). 청성뇌간반응검사는 협조가 가능하였던 32귀(16명)에게 시행하였다. I-V Interlatency[I파-V파, 단위: (ms)] 값이 3.71에서 4.29까지 평균값 3.92로 분석되어 정상 범주내에서 관찰되었다. 또한 I, III, V파 각각의 latency에서도 정상값을 보였다(Table 2).

염색체 핵형에 따른 분석결과
X-염색체의 핵형에 따른 분석결과에서 X-염색체의 p-arm 전체가 소실된 경우가 74%(17명), 부분적인 p-arm 소실군이 26%(6명)였다. p-arm의 전체가 소실된 그룹에는 monosomy 45,X와 isochromosome 46,X,i(Xq)이 속하였고 p-arm의 부분적 소실 그룹에는 X-염색체의 구조이상 및 모자이시즘(masaicism)이 포함되었다. p-arm의 전체가 소실된 그룹이 부분적으로 p-arm이 소실된 그룹보다 공기전도와 골전도 모두에서 감소된 양상을 보였으며 골전도에서 연령증가와 더불어 청력감퇴 경향을 보였다(Fig. 5).

측두골 전산화단층촬영 분석결과
측두골 CT는 23명 환아 중 10명(43%)에서 시행하였다. 모든 CT에서 외이도 및 내이의 구조적 이상은 발견되지 않았으며 5명에서는 정상 소견을 보였다. 1명에서 양측 유양동의 발육부전 소견이 관찰되었고 나머지 4명의 환아에서는 일측에서 유양동 발육부전이 나타났다. 이 4명의 환아에서 이전에 같은 쪽에 환기관 삽입술의 기왕력이 있었다. 이 중 1귀에서는 삼출성 중이염으로 중이강내 저음영 소견이 관찰되었다. 수평 반고리관 중심골부(lateral semicircular canal bony island) 길이 측정 결과 3.18 mm에서 5.01 mm까지 분포하였으며 평균 4.13 mm로 수평 반고리관 발육부전을 시사하는 소견은 없었다(Table 3).

고찰

터너 신드롬은 특징적 임상양상으로 저신장과 림프부종, 난소부전으로 인한 2차 성징 지연과 더불어 이개기형, 중이질환, 난청 등이 동반되는 이과적 증상이 나타날 수 있다.^{1,4,6,7,8,9,10)}
비정상적인 고막소견은 44%에서 관찰되었으며 터너 증후군 환자를 대상으로 한 다른 연구에서도 49~71%까지 다양하게 보고되었다.^5,9,10) 반복적인 중이염에 의한 고막의 이차변성으로 관찰되는 고막 경화가 가장 흔하게 나타났으며 중이의 환기부전으로 인한 음압형성으로 인해 고막의 함몰과 삼출성 중이염이 다음으로 흔한 소견을 나타내었다.
이과적 병력에서도 52%의 환아에서 반복적인 중이염의 병력을 보였으며 이전 연구에서도 48~88%로 상당히 높은 유병률을 나타내었다.^5,8,9,11) 본 연구에서 환기관 삽입력은 35%로 관찰되었으며 1994년 Stangerup 등¹²⁾이 보고한 정상 어린이군에서 환기관 삽입력인 13%보다 약 3배 가량 높은 수치를 보였다. 이는 2011년 Verver 등의 연구 및 Dhooge, Hultcrantz, Parkin, Sculerati, Stenberg 등의 타 연구에서 보고된 32~65%와 유사한 수준이었다.^{5,9,10,11,13,14)}
터너 증후군에서 난청의 양상은 전음성 난청과 감각 신경성 난청이 모두 발현될 수 있는데 전음성 난청이 발생할 수 있는 기전은 두 가지가 제시되고 있다. 첫째로는, 구개열이나 높은 구개궁과 같은 두경부와 안면 기형이 동반되어 이로 인해 이관이 정상보다 수평으로 위치하며 구개 및 이관기능부전이 함께 나타날 수 있어서 중이염이 호발할 수 있는 조건을 만든다는 것이다.^{15,16,17,18,19)} 두 번째는, 특징적인 림프채널의 발육부전으로 발생하는 림프부종으로 인해 중이 점막내 지속적인 림프부종을 초래하여 중이의 환기와 배출기능에 장애가 발생하여 중이 병변과 고막의 유착을 초래할 수 있다는 기전이다.¹³⁾ 터너 증후군에서 감각 신경성 난청의 발생기전으로는 전반적인 성장지연으로 인해 와우 전장에 걸쳐 유모세포(hairy cell) 수의 부족 및 와우 신경절의 성장을 자극하는 insulin like growth factor-1 부족이 발생기전으로 제시되고 있다.^8,20,21) 또한 내이에 존재하는 estrogen receptor도 감각신경성 난청의 발현에 역할을 할 것으로 추측되어지나 아직 그 역할에 대한 연구는 미비한 실정이다.¹¹⁾
본 연구에서 순음청력검사에 따른 청력양상 분석 결과 각각 청력도에 따른 분포는 이전의 연구와 유사한 분포를 보이며 70%의 비정상 청력군 중 전음성 난청이 28%로 가장 많은 비율을 보였다(Table 4).^{5,8,9,11,12,14)} 그러나 2 kHz 부근에서의 중간주파수 영역대의 급격한 저하를 보이는 감각신경성 난청(sensorineural mid frequency dip)은 이전의 보고와 달리 본 연구에서는 한 증례에서도 관찰되지 않았다. Sensorineural mid frequency dip은 터너 증후군 환자에서 상당히 어린 나이에서부터 발현되는 특징적인 청력도의 양상으로 알려져 왔다. 그 원인으로는 정상적인 코티씨 기관에서 유모세포의 밀도가 가장 높은 곳이 중간회선부(middle turn)로 터너 증후군에서 나타나는 세포주기의 지연으로 전반적인 유모세포의 수가 적어지는 결과를 초래하게 되어 그 중 유모세포의 밀도가 높은 중간 주파수대가 가장 많이 영향을 받을 것이라는 설명이 있다.^20,22) 다른 연구에서는 sensorineural mid frequency dip이 터너 증후군의 핵형과 연관성이 있다고 보고하고 있으며 연령증가와 함께 난청이 심해지는 것이 관찰되었다.¹¹⁾ Sensorineural mid frequency dip은 이전 연구에서 8%에서 88%까지 보고되었다.⁵⁾ 동양인을 대상으로 한 최근 연구결과에서도 46예 중 2예에서 특징적인 'Turner type'의 양측성의 mid frequency dip이 20대 환자에서 관찰되었다.²³⁾ 본 연구에서는 환자군의 연령이 평균 12세로 대상 연령에 차이가 있으며 연구의 대상이 3차 병원에서 정기적인 호르몬 치료를 받고 있는 환자를 대상으로 하여 타 연구와 비교해 환자군의 특성이 다를 것으로 추측하였다. 2008년 Gawron 등²⁴⁾은 52%의 터너 증후군 환아의 청성뇌간반응검사에서 latency가 비정상적으로 늘어지는 양상을 보고하였으나 본 연구에서는 감각신경성 난청의 정도가 심하지 않고 전음성 난청과 정상 청력군이 혼합된 환자를 대상으로 하여 정상적인 ABR latency가 관찰된 것으로 파악된다.
터너 증후군에서 난청의 정도가 핵형에 따라 차이를 보인다는 많은 연구가 있으며 본 연구에서도 X-염색체의 p-arm의 전 소실군에서 p-arm 부분 소실군보다 공기전도 역치가 5~10 dB HL 높은 것으로 확인되었다. Barrenas 등²²⁾의 주장에 의하면 p-arm에 위치하는 short stature homeobox-containing 유전자와 같은 성장조절유전자의 결핍으로 인해 이개, 측두골 및 이관의 발생과 발육에 영향을 주어 monosomy나 isochromosome 같은 p-arm의 전소실군에서 masaicism이나 염색제 구조이상과 같은 p-arm의 부분 소실군에 비해 심한 난청을 보일 수 있다고 주장하였다. 또한 p-arm 전소실군에서 연령 증가에 따라 난청이 심해지는 경향을 보고하였다. 이를 통해 X-염색체에서 p-arm 전소실을 보이는 핵형에서 좀 더 심각한 난청이 초래될 가능성이 있다고 주장하였고 이 핵형을 연령 증가에 따른 난청의 악화를 예측할 수 있는 위험인자로 지적하고 있으며 본 연구 결과도 이를 뒷받침 해주고 있다.
측두골 CT에서 측두골 발육부전을 보인 5귀에서 환기관 삽입술의 기왕력이 4귀에서 관찰되었고 나머지 1귀에서는 삼출성중이염이 확인된 것으로 보아 반복된 중이염이 측두골의 발육부전을 초래하여 유양동 함기화에 장애가 초래된 것으로 생각되었다. 이전 연구에서 관찰된 터너 증후군 환아의 측두골 CT 소견으로 와우기형이 보고된 적은 없으며 내이도의 발육부전이 19명 환아의 39%에서 보고되었고,²⁵⁾ 다른 연구에서는 감각신경성 난청이 동반된 3귀에서 수평 반고리관 중심골부(lateral semicircular canal bony island) 길이가 정상범위(2.6~4.8 mm)²⁶⁾에 미치지 못해 수평 반고리관 발육부전으로 진단되었다.²⁷⁾ 본 연구에서는 내이의 기형은 없었고 수평 반고리관의 중심골부 길이가 모두 정상으로 측정되었다.
본 터너 증후군 환아 연구에서는 48% 환아에서 비정상 고막 소견과 함께 70% 환아의 비정상적인 순음청력검사 결과를 확인할 수 있었다. 또한 핵형에 따라 청력감소 정도의 차이가 있을 수 있다는 가능성을 확인하였다. 이에 저자는 터너 증후군 환자에게 이과적 및 청각학적 선별검사를 조기에 시행하고 정기적으로 시행해야 할 필요성을 확인할 수 있었으며 이를 통한 이과적 질환의 조기진단과 치료로 추후 청력악화를 예방할 수 있을 것으로 생각하였다.

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