Address for correspondence : Hong-Ryul Jin, MD, Department of Otorhinolaryngology, Boramae Medical Center, Boramae-ro 5-gil, Seoul 156-707, Korea
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서     론

   유전성 출혈성 모세혈관확장증(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)은 Osler-Rendu-Weber 증후군이라고 불리는데 피부, 비점막, 구순, 구강점막 및 폐, 뇌, 위장관 등의 각종 장기에 미만성의 모세혈관확장증 및 동정맥기형을 나타내는 질환으로 상염색체 우성으로 유전되며 국내 유병률에 관한 보고는 없으나, 서유럽 및 일본에서는 5000명에서 8000명 당 1명 정도로 드물게 발생하는 것으로 알려져 있다.^1,2,3,4,5) 비출혈은 HHT 환자의 80~90%에서 나타나는 가장 흔한 증상으로, 환자가 병원을 방문하게 되는 주된 이유이기 때문에 이비인후과 의사는 이 질환의 조기 진단과 치료에 중요한 역할을 한다.^6,7) 반복적인 비출혈 뿐만 아니라 뇌나 폐 등의 주요 장기에 위치한 동정맥기형으로 인해 합병증이 발생할 수 있기 때문에 이를 조기에 발견하고 적절한 치료를 통해 심각한 합병증을 막는 것이 무엇보다 중요하다.¹⁾ 
   HHT에 대한 보고는 국내에서 총 24예의 증례 보고가 있으나, 가장 많은 증상인 비출혈을 다루는 이비인후과 내에서는 총 4예의 증례 보고가 있을 뿐이며, 전신 증상을 일으키는 질환임에도 불구하고 타 장기의 침범 여부에 대한 조사나 총괄적인 치료에 대해 언급한 보고는 없었다.^8,9,10,11) 
   이에 저자들은 그 동안 본 교실에서 치료받은 HHT 환자의 특징적인 임상 소견과 치료 결과를 분석하고 코 이외의 타 장기의 침범 여부를 조사하여 HHT를 종합적으로 치료하기 위한 방법을 살펴보고자 하였다.

대상 및 방법

   2004년 7월부터 2011년 12월까지 본원에서 HHT로 의심되어 치료를 시행한 환자 22예를 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. Curacao 진단 기준에 따라 가능성이 낮은 군(unlikely group)에 해당하는 환자를 제외한 확정군(definite group) 11명과 의심군(possible or suspected group) 1명을 포함한 총 12명을 대상으로 임상 양상 및 치료 결과에 대해 분석을 시행하였다(Table 1).¹²⁾ 
   비출혈의 강도와 빈도의 분류는 Bergler 분류법을 사용하였고(Table 2),¹³⁾ 연령, 성별, 주요 증상, 각종 장기의 동반된 이상 유무, 진단 및 치료 방법 그리고 치료 결과 등을 조사하였다. 환자들의 추적 관찰 기간은 초진시부터 마지막 추적 관찰 시점을 기준으로 하였고, 평균 33개월(2~156개월)이었다.

결     과

   12명의 HTT 환자는 남자 4명(33.3%), 여자 8명(66.7%)이었으며, 평균 연령은 48.9세(16~67세)였다(Table 3). 12명의 환자 모두 반복적인 비출혈이 초기 증상이었으며, 2명에서 운동시에 호흡곤란이 동반되었다. 병원을 방문한 주 증상은 지속적이고 반복적인 비출혈(10명, 83.3%), 두통(1명, 8.3%), 혈변(1명, 8.3%)의 순이었다. 환자들이 처음 방문한 진료과는 이비인후과 6명(50.0%), 내과 3명(25.0%), 신경과 1명(8.3%), 그리고 응급실 2명(16.7%) 순이었다. 
   혈액 검사에서 hemoglobin 8.5 이하의 빈혈 소견을 보였던 환자는 전체 12명 중 4명으로, 4명 모두 Bergler의 비출혈 분류에서 강도 3을 나타내었다. 하지만, 출혈의 빈도는 hemoglobin 수치와 크게 상관성을 보이지 않았다. 
   1명을 제외한 11명(91.7%)의 환자에서 HHT의 소견이 직계 가족에서도 관찰되었는데, 폐동정맥혈관기형, 뇌혈관기형 및 잦은 비출혈 증세가 모두 나타났던 환자(No. 8)(Table 3)는 4명의 가족 구성원이 각각 장출혈, 잦은 비출혈 증세를 보였으며, 폐동정맥혈관기형, 뇌혈관기형이 발견되어 입원하였거나 수술로 치료 받은 병력이 있었다.
   10명(83.3%)의 환자에서 비점막이나 구순, 혀 등에 모세혈관확장 소견이 관찰되었다(Fig. 1). 이 중 1명은 혀에 지속적인 출혈이 있어 소작술을 시행하였다. 비출혈이 있었던 12명의 환자 중 9명이 치료를 필요로 하여 전기 혹은 레이저 소작술을 시행하였다. 소작술을 시행하였으나, 비출혈이 잘 조절되지 않은 5명의 환자 중 1예에서 색전술을 시행했으며, 2예에서 비강 점막에 bevacizumab(Avastin^®, Genentech/Roche, South San Francisco, CA, USA)을 주사하거나 도포하였으며, 1예에서 비중격피부성형술(septodermoplasty)을 시행하였다. 색전술을 시행한 1예(No. 8)(Table 3)는 두경부 혈관조영술을 통해 좌측 접형구개동맥(sphenopalatine artery)의 비중격분지 및 안와하동맥(infraorbital artery)에서 혈관 공급을 받고 있는 비강 내 동정맥기형이 발견되었었다. 색전술 이후에도 반복성 비출혈로 인해 2회의 소작술을 더 시행하였으나, 증상에 큰 호전은 없었다. Bevacizumab은 12.5 mg을 1 cc 생리식염수에 희석하여 양측 비강 내 비중격 및 비강저, 하비갑개 등 혈관이 많이 노출된 부위에 점막하 주사하였다. 병변의 범위가 너무 광범위하거나, 시술시 출혈이 많아 주사만으로 힘든 경우에는 추가적으로 Nasopore^®(Forte 8 cm, Polyganics, Groningen, the Netherlands)에 bevacizumab 희석액(75 mg/6 cc)을 묻혀 양측 비강 내 출혈 부위에 도포한 다음 일주일 후에 제거하였다. 비중격피부성형술을 시행한 1예(No. 11)(Table 1)는 반복성 비출혈에 대해 비중격교정술 및 소작술을 2회 시행하였으나 증상 호전이 미미하였던 환자로, 미란이 심한 비중격 전반부 점막 1×2 cm를 제거 후 후이개 피부를 전층 이식하고 증상이 현저히 호전되었다. 비출혈에 대한 치료를 요했던 9명에서 각각의 시술 후 비출혈의 강도와 빈도는 소작술로 치료한 1예, 색전술을 시행한 1예를 제외하고 시술 전에 비해 감소하였다(Table 3). 
   HTT 환자에서 시행한 흉부 단순 방사선검사에서 이상 소견을 나타낸 환자는 3명(25.0%)이었는데 이들 모두 추가적으로 시행한 조영증강 고해상도 폐 전산화단층촬영에서 폐동정맥혈관기형이 발견되었다. 흉부 단순 방사선검사에서 정상 소견을 보였던 1명의 환자(No. 2)(Table 3)에서도 유방암 검진을 위해 시행한 흉곽 전산화단층촬영에서 폐동정맥혈관기형 소견이 관찰되었다. 그 외에 타병원에서 폐동정맥혈관기형으로 진단받고 16년 전 색전술을 시행받았던 환자를 포함하여 폐동정맥혈관기형이 발견된 5명 환자의 폐 병변의 흉부 단순 방사선검사 소견, 조영증강 고해상도 폐 전산화단층촬영에서의 병변 크기, 위치 및 혈관조영술에서 직접 확인된 영양 혈관(feeding vessel)의 크기, 치료를 표에 정리하였다(Table 4). 이들 5명 중 호흡곤란 증상과 다발성 병변을 보인 2명의 환자에서 색전술을 시행하였고(Fig. 2) 이 중 1명은 1년 후 폐동정맥혈관기형의 재관류화(recanalization)로 재색전술을 시행하였다. 
   5명의 환자에서 뇌자기공명영상을 촬영하였는데, 2명(16.7%)에서 뇌혈관기형이 발견되었으며, 2명 중 1명에서만 두통이 동반되었다. 두통이 동반된 1명(No. 6)(Table 3)은 뇌자기공명영상에서 양측 뇌교에 0.5 cm 크기의 뇌혈관기형이 발견되었으며 가족력에서 어머니가 뇌혈관기형으로 수술 받은 적이 있었다. 두통이 동반되지 않은 환자(No. 8)(Table 3)는 좌측 전두엽에 1.5 cm 크기의 뇌혈관기형이 발견되어 감마나이프수술을 시행받았으며(Fig. 2) 가족력에서 형제가 뇌혈관기형으로 수술 받은 병력이 있었다.
   위장관계 내시경을 시행한 3명의 환자 중 2명(16.7%)에서 소화기계의 병변이 발견되었으며, 그 중 1명은 혈변이 있고 내시경 소견에서 출혈이 발견되어 소작술을 시행하였다. 

고     찰

   HHT는 혈관 재형성에 관여하는 transforming growth factor-beta 군을 조절하는 막당단백질을 코딩하는 유전자의 변이로 발생한다.¹⁴⁾ 그럼에도 불구하고 유전자 검사는 유전자좌 상이성(locus heterogeneity)과 돌연변이 등의 문제로 아직은 임상적으로 병의 진단에 사용하기에는 비용 대비 효과적이지 않다.¹⁵⁾
   비출혈은 HHT 환자에서 나타나는 가장 흔한 증상으로 평균적으로 12세에 시작하며 일반적으로 연령이 증가함에 따라 강도와 빈도가 증가하는 것으로 알려져 있다.¹⁶⁾ 비출혈은 증상의 경중에 따라 특별한 처치 없이 관찰하거나 혹은 적극적인 치료 방법을 모색하게 되는데, 치료 방법에는 전기 소작술, 레이저를 이용한 소작술, 에스트로겐 치료, 비중격피부성형술, 색전술 등의 방법이 있으나 이들 치료 성적 간의 비교 연구는 아직 없다. 경도나 중증도의 비출혈은 소작술이나 에스트로겐 국소 도포 요법이 효과적이며 심한 비출혈의 경우는 비중격피부성형술이 도움이 된다.^17,18,19,20) 본 연구에서도 시술 후 비출혈의 강도와 빈도는 소작술을 시행한 1예, 색전술을 시행한 1예를 제외한 모든 환자에서 시술 전에 비해 감소하여 이전 연구 결과와 일치하였다. 최근에는 vascular endothelial growth factor에 대한 단일클론 항체(monoclonal antibody)인 beva-cizumab(Avastin^®)의 비강 점막하 주사가 치료로서 시도되고 있으며, 레이저를 이용한 소작술과 함께 시행했을 때 비출혈 증상 및 hemoglobin 수치의 개선 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.²¹⁾ 본 연구에서도 소작술로 잘 치료되지 않던 2명의 환자에서 bevacizumab을 비강 내 점막하 주사하거나 도포하였고, 1명에서 강도의 감소, 나머지 1명에서 빈도의 감소를 보였다. 하지만 bevacizumab의 비강 내 주사는 고혈압, 좌심실부전의 악화, 단백뇨와 같은 부작용을 동반할 수 있으므로 효과 및 안전성 확인을 위해 좀 더 장기적인 추적 경과 관찰이 필요할 것으로 보인다.²²⁾
   보고자마다 차이가 있으나 폐동정맥혈관기형은 HHT 환자의 15~75%에서 동반된다.^1,12) 본 연구에서는 총 12명의 환자 중 5명(41.7%)에서 폐동정맥혈관기형이 발견되어, 이전까지의 보고와 크게 다르지 않았다. 폐동정맥혈관기형은 두 가지 임상적 중요성을 지닌다. 한 가지는 호흡곤란이나 폐출혈 등 폐 병변 자체의 직접적인 문제 외에도, 뇌 합병증의 2/3가 주로 폐동정맥혈관기형으로 인한 좌우 단락의 결과 형성된 색전이나 뇌농양으로 발생하기 때문에 폐동정맥혈관기형을 조기에 진단하고 적절히 치료하는 것은 HHT 환자에서 심각한 합병증을 예방하는 중요한 의미가 있다.^1,14) 이 경우, 무증상의 폐동정맥혈관기형을 가진 환자가 더 많기 때문에 선별검사의 중요성이 대두된다. 현재 흉부 단순 방사선검사, 동맥혈가스 분석 검사, 혈관조영술, 조영심초음파검사(contrast echocardiography), 조영증강 고해상도 폐 전산화단층촬영 등의 검사가 폐동정맥혈관기형의 진단에 사용되고 있다. 흉부 단순 방사선검사는 민감도 70%, 특이도 98% 정도이지만 다른 검사를 조합할 경우 민감도가 증가한다.²³⁾ 본 연구에서도 흉부 단순 방사선검사에서 확인된 병변보다 조영증강 고해상도 폐 전산화단층촬영 상에서 더 다양한 위치에서 폐 병변이 발견되어 검사의 민감도가 높음을 알 수 있었다. 작은 병변이나 폐의 뒤쪽 부분의 병변은 횡격막에 가려져 진단에 한계가 있기 때문에 경우에 따라서 흉부 단순 방사선검사가 선별검사로서의 한계를 가지며 이 경우 조영심초음파검사 혹은 0.3 cm 이하의 조영증강 고해상도 폐 전산화단층촬영검사가 진단에 도움이 된다.^1,24)
   다른 하나는 폐동정맥혈관기형이 HHT의 유일한 징후가 될 수 있으므로, 폐동정맥혈관기형이 발견된 환자에서는 HHT 진단에 대한 가능성을 염두에 두고 전신적인 추가 검사를 시행해야 한다는 점이다. 
   폐동정맥혈관기형의 치료 방법에는 수술과 코일을 이용한 색전술이 있으며 아직 어느 방법이 더 치료 결과가 좋은지에 대한 비교는 없으나 최근에는 보다 덜 침습적인 색전술이 많이 이용되고 있다.²⁵⁾ 다만, 색전술 이후에는 혈관의 재관류화(recanalization)가 발생할 수 있고, 치료되지 않은 폐동정맥혈관기형의 크기가 증가할 수 있기 때문에 정기적인 경과 관찰이 필요하다.^1,23,24)
   뇌혈관기형은 HHT 환자의 2.3~5%에서 나타나며 두통, 뇌졸증, 뇌출혈, 간질, 뇌농양 등의 합병증을 유발할 수 있다.²⁶⁾ 본 연구에서는 이전에 보고된 바보다 높은 16.7%에서 뇌혈관기형이 발견되었고 모두 뇌혈관기형의 가족력을 가지고 있었다. 이전 보고에 의하면, 45세 이하의 남자 HHT 환자에서 뇌출혈의 위험은 HHT가 동반되지 않은 뇌혈관기형을 가진 환자에 비해 20배 높기 때문에 증상이 없는 환자도 뇌혈관기형 진단을 위해 적극적으로 노력해야 한다.²⁷⁾ 진단은 주로 뇌자기공명영상이나 혈관조영술로 가능하나 비교적 덜 침습적인 뇌자기공명영상이 선호된다. 크기가 작은 뇌혈관기형(<4 cm3)의 치료로 우리나라에서는 감마나이프수술이 81.7%의 좋은 관해 성적을 보이고 있다.²⁸⁾
   위장관 점막의 모세혈관 확장성 병변은 대장이나 소장보다는 위나 십이지장에 주로 위치하며 주로 50~60대에 출혈하는 경향이 있다.^1,4,29) 병변에 대한 치료는 빈혈 등의 다른 합병증이 생기지 않으면 예방적으로 시행하지는 않는다. 본 연구에서도 2명의 환자에서 소화기계의 병변이 발견되었는데 이들 모두 폐동정맥혈관기형이 동반된 환자로 동시에 여러 기관에서 병변이 발생하는 것을 알 수 있었다. 
   이비인후과 의사는 환자가 비출혈을 주소로 내원시 비출혈의 강도와 빈도에 따라 적절한 치료를 시행해야 한다. 또한 환자의 병력 청취 및 가족력, 진찰 소견상 HHT가 의심될 경우 우선적으로 폐동정맥혈관기형에 대한 선별검사를 위해 흉부 단순 방사선검사를 시행해야 하며, 비록 정상으로 나오더라도, 조영심초음파검사, 조영증강 고해상도 폐 전산화단층촬영 등의 민감도가 높은 검사를 추가적으로 시행할 수 있다. 뇌혈관기형의 경우 폐동정맥혈관기형보다 드물게 발견되어 모든 HHT 의심 환자에서 시행할 필요는 없으나, 두통의 증상 혹은 폐동정맥혈관기형이 있는 경우, 또는 가족력에서 의심이 된다면, 반드시 뇌자기공명영상을 통해 뇌혈관기형의 유무를 확인해야 할 것이다. 또한 위장관계의 증상이 있거나, 폐동정맥혈관기형이 있는 경우, 혹은 50대 이상의 환자에서는 위장관내시경을 통해 위장관계 동정맥기형의 유무를 확인해야 한다.
   결론적으로 HHT에 의한 비출혈은 직접적인 소작술, 색전술, 비중격피부성형술 등 여러 치료 방법으로 조절할 수 있으며, 대개는 술 전보다 비출혈의 강도와 빈도의 호전이 있으므로 치료에 보다 적극적인 자세가 요구된다. HHT가 의심되는 경우에는 코 이외의 동반된 질환, 특히 폐동정맥혈관기형, 뇌혈관기형, 위장관계 동정맥기형에 대해서도 세밀한 검진과 적절한 치료가 필요하다. 

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