상피 세포는 생물과 환경 사이의 물리적 장벽일 뿐만 아니라 첫 번째 면역 방어 체계로서의 역할을 수행한다. 그리고 이를 위해서 박테리아, 바이러스, 진균, 항원, 그리고 물리적 세포 손상과 같은 다양한 환경적 위협요소를 감지하고 항상성을 유지하기 위해 상피 세포 유래 시토카인들(epithelial cell-derived cytokines)을 분비하여 이를 통해 면역 반응을 조정한다. 최근 연구 결과에 따르면 상피 세포가 분비하는 대표적인 상피 세포 유래 시토카인들로는 interleukin(IL)-25, IL-33, thymic stromal lymphopoietin protein이 있으며, 이는 직접적으로 T 세포 면역(T cell immunity)에 영향을 미치기도 하지만 주로 선천성 림프조직 세포(innate lymphoid cells, ILCs)에 작용하여 다양한 면역 반응을 일으킨다[6]. ILCs는 초창기에는 nuocytes, natural helper cells, innate helper cells라고 불렸는데, 이는 ILCs가 IL-7Rα를 세포 표면에 발현하나 CD3, T cell receptors, CD11c, CD14, CD19, CD34, CD123를 포함한 전형적인 B or T cell lineage markers들을 발현하지 않으면서 IL-25, IL-33 및 기생충 감염에 반응하여 IL-5, IL-13(주요 Th2 세포 면역 시토카인)을 분비하는 세포로 관찰되었기 때문이었다[7,8]. 이후에 다른 family member가 발견되면서 ILCs로 명명되었으며, 오늘날에는 ILCs는 그들이 생산할 수 있는 시토카인에 따라 adaptive T helper cells의 innate counterpart로 여겨진다(Table 1). ILCs는 각자 분비하는 시토카인에 따라 type 1, 2, 3로 나뉜다. Type 1 ILCs(ILC1)는 interferon(IFN)-γ를 분비하고, type 2 ILCs(ILC2)는 IL-5, IL-13을 포함한 type 2 cytokines를 분비하고, type 3 ILCs(ILC3)는 IL-17, IL-22를 분비한다. Type 1 ILCs는 자연살해 세포(natural killer cell, NK cell)와 ILC1을 둘 다 포함하는데 NK cell은 ILC가 발견되기 전부터 알려져 있었다. ILC1과 비슷하게 NK cell은 IFN-γ와 tumor necrosis factor-α 같은 type 1 cytokines을 생산하기 때문에 type 1 ILCs로 분류된다[9]. ILC1s와 NK cells는 장, 피부, 부비동, 폐에서 발견되는데 이는 외부 병원체에 맞서는 선천성 면역 방어에 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다. Type 2 ILCs는 type 2 cytokines IL-4, IL-5, IL-13을 분비하면서 대식 세포(macrophage), B 세포, T 세포, 호산구의 lineage markers를 가지고 있지 않는 특징을 지닌다[10]. ILC2s는 장, 말초혈액, 피부, 폐, 부비동 등의 lymphoid-associated structures에서 발견되며 이들은 Id2 precursors에서부터 발달하기 위해서 Retinoid-related orphan receptor-α와 GATA3를 필요로 한다[11,12]. ILC2s는 알레르기 질환의 발병 기전과 밀접한 관련이 있는데 특히 천식에서 연구가 많이 되어 있다. 천식 연구에 따르면 ILC2s는 사람의 건강한 폐와 천식 모두에서 발견되며, 특히 천식 환자에서 ILC2s는 알레르겐에 노출에 있은 후에 증가되는 것이 관찰되었다[13]. 염증이 있을 때 ILC2s가 폐로 이동하는 것은 prostaglandin D2 수용체이자 ILC2s에서 자주 발견되는 수용체인 CRTH2에 의한 것으로 생각되며[14], 천식에서 ILC2s는 IL-5와 IL-13을 분비하는데 특히, IL-25와 IL-33과 반응하여 ILC2s가 분비하는 IL-13이 기도 과반응(airway hyper-responsiveness)에 중요한 역할을 한다[15,16]. Type 3 ILCs는 IL-17과 IL-22를 포함하는 시토가인을 분비하는 lymphoid tissue inducer cells, natural cytotoxicity receptor(NCR)-와 NCR+ ILC3를 포함한다. ILC3s는 lymphoid organogenesis와 피부, 폐, 그리고 위에서의 숙주 방어(host defense)에 필수적이다[17,18]. IL-17과 IL-22 생산 때문에 ILC3s는 Th17, Th22 세포의 내제 면역(innate immune) counterpart로 여겨지며, ILC3s가 ILC1s로 변환할 수 있는 능력은 Th17 세포가 Th1 세포로 변환할 수 있는 현상과 직접적으로 평행선을 이루고 있으며, 이는 ILC와 T helper 세포가 서로 연관성이 있는 관계라는 것을 확인시켜 준다[19]. 천식에서도 ILC3s가 영향을 미치는데 ILC3s는 기도 염증(airway inflammation)과 기도 과반응을 제한하거나 증가시킬 수 있다. 이는 IL-22를 생산하는 ILC3이냐 아니면 IL-17을 생산하는 ILC3이냐에 따라 다르게 나타나는 것으로 여겨진다[20,21].

지금까지 수행된 연구를 바탕으로 비용종을 동반한 만성 비부비동염은 Th2 세포에서 분비되는 IL-5, IL-13이 증가되어 있는 type 2 immune-skewed disease로 정의하였다[22]. 하지만 최근 들어 ILCs의 발견과 이와 관련된 추가적인 연구가 진행되면서, 만성 비부비동염에서도 ILCs의 역할과 관련된 연구가 시작되었다. 만성 비부비동염에서의 ILCs와 관련된 연구 성과에 따르면 대조군 및 비용종을 동반하지 않은 만성 비부비동염 환자에 비하여 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자에서 ILC2s가 의미 있게 증가되어 있는 것을 발견하였고[6,23,24], 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자에서 ILC2s의 분포가 증가할수록 질환의 중증도와 관련 있는 임상 지표들(blood eosinophilia, nasal symptom scores, asthma comorbidity)의 의미 있는 악화가 관찰되었다[23-25]. 또 다른 최근 연구 결과에 따르면, 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자의 부비동 점막에서 분리한 ILC2s가 IL-33에 대한 반응으로 IL-13를 분비하여 type 2 면역 반응을 유발하는 것을 보고하였다[26]. 흥미롭게도, recombination-activating gene(Rag) knockout mice를 사용한 동물실험에서는 ILC2s가 IL25, IL-33 자극에 의해서 호산구성 기도 염증 반응을 유도하는 것이 관찰되었다[27,28]. 이는 ILC2s가 획득 면역(acquired immunity)과 별개로 작용한다는 것을 의미하며, 이러한 일련의 연구 결과를 종합해 볼 때, 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자의 병리생리에서 ILC2s가 주요한 역할을 수행하는 것으로 생각된다(Fig. 1).

비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자는 다양한 염증 매개물(inflammatory mediator)들의 수치가 높아져 있는데, 이들 중 몇몇은 secondary lymphoid organs 혹은 골수에서 B 세포를 활성화하거나 생존 및 모집하는 역할을 수행한다고 알려져 있다. 이러한 요소들로는 염증성 시토카인, 케모카인(chemokines), 그리고 보체 경로 부산물(complement pathway products)들이 포함되어 있다. 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자들에서 증가되어 있는 다양한 시토카인들 중에서 B 세포 활성화 인자(B-cell activating actor, BAFF)는 B 세포의 활성화, 분화, 그리고 생존에 대해 중요한 역할을 한다고 알려져 있다[29]. BAFF는 주로 활성화된 상피 세포 또는 수지상 세포에서 생성되는데, 최근 연구에서 비용종 조직에 존재하는 호산구에서도 BAFF를 생성하는 것이 밝혀졌고, 이러한 BAFF의 생성이 아마도 비용종 조직에서 B 세포의 생존과 활성화에 주요한 역할을 수행하는 것으로 생각된다(Fig. 2) [30]. 또한 동물모델에서 BAFF의 과발현(overexpression)이 전신성 홍반성 루푸스 질환과 비슷한 자가면역을 유발한다고 밝혀졌는데[31], 이러한 연구 결과를 통해 비용종에서 BAFF의 증가가 지속적인 염증 유발과 관련 있는 국소 자가항체 축적에 주요한 역할을 한다고 추측할 수 있다. 지금까지 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자에서 발견되는 자가항체는 전신성 홍반성 루푸스 질환 환자에서 특이적으로 나타나는 double stranded DNA(dsDNA) IgG이다[32]. 그리고 이러한 dsDNA 자가항체는 재발성 비용종 환자에서 많이 나타난다. BAFF 이외에도, IL-6가 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자에서 증가되어 있는 시토카인이고, 비용종의 B 세포 활성화에 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다[33]. 본래 IL-6은 B 세포에서 class switch recombination을 유발하기 때문에 B-cell stimulation factor 2로 불렸었으며, 형질 세포(plasma cell)에서 B 세포로의 분화를 유도하는 역할과 B 세포 증식을 유발한다. 그러므로 비용종에서 형질 세포와 항체를 증가시키는 데 IL-6가 중요한 역할을 수행하는 것으로 생각된다. 케모카인 역시 B 세포의 활성화에 기여하는데 특징적으로 Chemokine[C-X-C motif] ligand(CXCL)12, CXCL13이 비용종에서 증가되어 있고 B 세포를 비용종으로 끌어들이는 데 주요한 역할을 한다고 알려져 있다[29]. 비용종 조직 내 B 세포의 활성화를 촉진하는 또 다른 메커니즘으로 보체 경로(complement pathway)를 들 수 있다. 보체 경로 부산물들이 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자에서 매우 강하게 활성화되어 있는 것이 관찰되었는데 기존 연구에서 terminal complement complex(C5b-9)와 anaphylotoxins(C3a, C5a)가 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자 조직에서 증가했다고 보고된 바 있다[34].