Address for correspondence : Woo Yong Bae, MD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Dong-A University College of Medicine, 1 Dongdaeshin-dong 3-ga, Seo-gu, Busan 602-715, Korea
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Postviral Olfactory Disorder

   후각은 오감 중의 하나로 주변에 존재하는 다양한 냄새(odor)나 향기(fragrance)를 맡고, 음식의 맛을 느끼며, 상한 음식이나 화재의 발생, 가스나 독성 물질의 누출과 같은 위험한 상황을 인지하는 등 인간의 생활에 중요한 역할을 한다. 또한 실제 정상 후각 기능이 반드시 필요한 직업(요리사, 소방관, 맛 감식가, 다양한 산업체 근로자 등)에서는 생활을 영위하는 중요한 수단으로 작용하며, 후각 감퇴나 후각 소실 등의 후각 장애가 발생 시 심각한 악영향을 미치게 된다. 이러한 후각 장애는 정상적인 노화 과정에서부터 다양한 질환 등에 의해서 발생할 수 있다. 그 중 상기도 감염, 비부비동 질환, 두부 손상에 의한 후각 장애가 가장 흔한 것으로 알려져 있고, 원인에 따라 장애의 정도, 치료 방법, 예후 등이 달라지게 된다.
   상기도 감염에 의한 후각 장애(postviral olfactory disorder, PVOD)는 가장 흔한 후각 장애의 하나로 상기도 감염이 해결된 후에도 지속적으로 후각 장애가 남아 있는 경우를 말한다. 바이러스에 의한 후각 신경의 손상에 의해 발생하는 것으로 알려져 있으나 아직 정확한 기전은 밝혀져 있지 않다. 현재까지 여러 가지 치료 방법들이 소개되어 있으나 효과가 입증된 것이 없어 치료에 많은 어려움을 겪고 있다. 저자는 현재까지 알려진 PVOD의 원인과 기전, 치료 방법에 대해 소개하여 앞으로의 치료에 도움이 되고자 한다.

Epidemiology

   PVOD는 감기나 인플루엔자에 의해 주로 돌발적으로 발생하고, 상기도 감염의 증상이 사라진 후에 인지하게 되며, 환자는 주로 평상시 감기보다 더 심한 증상이 있었다고 보고한다. 상기도 감염 초기에 발생하는 후각 장애는 점막 부종에 의한 전도성 또는 폐쇄성 후각 장애로 부종이 감소되면 후각이 회복된다. 그러나 일부 환자의 경우 비강 내 점막 병변이 사라진 후에도 후각 장애가 지속되며 이런 경우 바이러스에 의한 감각신경성 후각장애가 그 원인인 것으로 알려져 있다.¹⁾
   국외의 보고에 의하면 후각 장애로 병원을 방문하는 환자의 18~45% 정도가 PVOD에 의한 것으로 추정하고 있으며,^2,3,4,5) 이는 여성에서 더 흔하고, 특히 50대 이상의 여성에서 가장 흔한 것으로 알려져 있다.⁴⁾ 실제 감기는 소아에서 1년에 6~10회, 성인에서 2~4회 정도 발생하고, 여자 성인에서는 20~30대에 더 흔하며, 60세 이상에서는 1회 이하로 경험하게 된다.¹⁾ 그러나 감기의 유병률과 달리 50대 이상의 여성에서 PVOD의 유병률이 더 높은 이유는 아직 밝혀지지 않았으나, 이 그룹에서 PVOD로 병원을 방문할 가능성이 높다는 보고와 성호르몬과 관련이 있다는 보고가 있다. 성호르몬과 관련이 있다는 근거는 일반적으로 여성에서 후각 역치가 더 낮고, 폐경기 여성의 경우 성호르몬으로 치료를 받은 경우가 그렇지 않은 경우보다 후각 검사에서 더 좋은 점수를 보인다는 것이다.^1,6,7,8) 따라서 PVOD에 있어 갱년기가 중요한 위험 요소로 고려되고 있다.

Pathophysiology

   PVOD의 원인은 아직 밝혀져 있지 않으나 바이러스에 의한 후각 신경의 손상에 의한 것으로 알려져 있다. 바이러스 자체나 바이러스에 대한 면역 반응으로 후각 상피 세포가 직접적으로 손상을 받거나 후각 전달 중추 신경계를 따라 후구(olfactory bulb) 등이 손상을 받을 수도 있다. 200 종류 이상의 바이러스가 상기도 감염을 유발하며,⁹⁾ 그 중 Rhinovirus가 30~35% 정도로 가장 흔한 원인으로 알려져 있다. 그 외에도 Adenovirus, Influenza virus, Parainfluenza virus, Coxsackievirus, Echovirus, Paramyxovirus, Respiratory syncytial virus, Enterovirus 등이 10~15% 정도 차지한다.¹⁾ 그러나 실제 이들 바이러스 중 어떤 바이러스가 PVOD와 관련이 있는지는 아직 밝혀져 있지 않다. 현재 원인 바이러스를 밝히기 위한 여러 실험들이 시행되고 있으며, 또한 일부에서는 이러한 환자들의 후각 조직의 변화를 확인하기 위해 조직 검사를 시행하였다.
   Sugiura 등¹⁰⁾은 PVOD에 대한 역학 연구와 바이러스의 분리(isolation)를 시행하여, PVOD가 봄과 여름에 가장 흔히 발생하며, Parainfluenza virus type 3(PIV3)가 가장 가능성 있는 원인 항원이라고 보고하였다. Konstantinidis 등¹¹⁾은 PVOD의 계절별 형태를 통한 연구에서 PVOD는 계절에 따른 변동을 보이며, 3월(12.7%)과 5월(12.6%)에 가장 많은 유병률을 보인다고 하였고, 3월의 경우 인플루엔자의 높은 유병률에 의한 것으로, 5월의 경우 기후 조건이 Parainfluenza virus에 대한 비강 내 상피의 취약성을 증가시켜 발생하는 것으로 보고하였다.
   Wang 등¹²⁾은 25명의 PVOD 환자와 22명의 대조군을 대상으로 Rhino-probe mucosal curette^®(Arlington Scientific Inc., Springville, UT, USA)을 이용하여 하비갑개에서 PIV3의 존재를 조사한 결과 대조군(2/22명, 9.1%)과 달리 88%(22/25명)의 환자에서 PIV3의 존재를 확인하였다. 최근 Suzuki 등¹³⁾은 PVOD 증상이 나타난 환자 중 72시간 내 병원을 방문한 24명의 환자의 비즙(nasal discharge)에서 10종류의 바이러스를 조사한 결과 Rhinovirus, Ebstein-Barr virus, Parainfluenza virus, Coronavirus를 검출하였으며, 그 중 Rhinovirus가 주요 원인 바이러스라고 보고하였다.
   Leopold¹⁴⁾는 바이러스에 대한 방어 기전이나 자가 면역에서 발생하는 염증 산물이 이러한 세포 변화와 후각 장애를 유발할 수 있다고 주장하였다. Mori 등^15,16)은 다양한 neurotrophic virus를 실험적으로 마우스의 비강 내 주입 시 세포자멸사(apoptosis) 없이 중추신경계를 침범하나 R404BP strain of influenza A virus의 경우 후각 수용체 세포에서 바이러스에 의한 세포자멸사가 발생함을 확인하였다. 또한 Parainfluenza virus type 1과 temperature-sensitive mutant virus(HVJ-pB)를 주입하였을 때는 각 수용체 세포의 사멸은 보이지 않았고, 바이러스는 오랜 시간 동안 후구의 사구체(glomerulus)에 남아 있음을 증명하였고, 이런 세포자멸사 과정은 뇌를 포함한 중추 신경계로 바이러스가 침범하는 것을 방어하는 역할을 하는 것이라고 주장하였다.
   Douek 등¹⁷⁾은 PVOD 환자 1명의 조직 검사를 통해 상피하 조직에 광범위한 상흔이 보이고, 후각 신경세포가 호흡상피세포로 대체됨을 보고하였다. Jafek 등은 다양한 정도의 후각 장애를 동반한 16명의 환자에서 후각 장애의 정도와 일치하는 후각 상피세포의 손상을 확인하였다. 후각소실 환자의 후각 조직에서는 후각 수용체 세포수가 감소되어 있었고, 수상돌기가 상피표면에 도달하지 못하거나 섬모가 결핍되어 있었다. 그러나 후각 감퇴 환자에서는 후각 수용체 세포수가 정상보다는 적으나 정상적인 모양을 유지하였다. 이를 통해 후각 수용체의 분포 밀도가 후각 기능의 정도를 반영한다고 주장하였다.^18,19) Yamagishi 등²⁰⁾은 13명의 PVOD 환자의 후각 조직에서 후각 수용체 세포와 신경 다발이 감소된 것을 발견하였고, 3가지 형태가 존재한다고 하였다. 첫 번째 형태는 후각 신경세포가 기본 세포구조를 유지하나 후각 수용체 세포가 감소된 경우이고, 두 번째 형태는 후각 상피세포가 얇고, 지지세포와 기저세포만으로 구성되어 있는 경우이며, 세 번째 형태는 가장 심한 형태로 후각 상피세포가 이형성된 상피세포로 대체된 경우였다. 이상의 결과에서 상기도 감염을 일으키는 바이러스나 면역 반응에 의해 후각 상피세포의 손상과 후각 신경로의 변성이 일어나 후각 기능이 저하될 수 있으며 이러한 손상의 범위가 클수록 동반된 후각 기능의 저하도 심하다는 것을 확인할 수 있었다. 그러나 아직 PVOD와 관련된 정확한 작용 기전은 알 수 없으며, 이러한 작용 기전을 밝히는 노력은 앞으로의 치료 방침을 결정하는 데 중요한 요소로 작용할 것으로 생각된다.

Diagnosis

History
   Sugiura 등¹⁰⁾은 PVOD를 진단하기 위해 다음과 같은 기준을 마련하였다.
   1) History of olfactory disorder following symp-toms of common cold or upper respiratory tract inflammation
   2) Patency of olfactory cleft on rhinoscopy, endoscopy and X-ray examination
   3) Existence of olfactory disturbance
   4) Exclusion of other causes of olfactory disorders
   위와 같은 기준을 바탕으로 PVOD 환자의 진단 방법을 기술해 보면, 먼저 PVOD는 상기도 감염 후 돌발적으로 발생하며 이러한 감염은 특히 다른 때보다 더 심하다고 하며, 상기도 감염과 후각 장애 사이에 시간적으로 밀접한 관련성이 있어야 한다.^1,21) 보통 환자들은 후각 장애가 생기기 전 급성 상기도 감염이 발생한 것을 기억하고 있으며, 그렇지 않은 경우 다른 원인을 반드시 확인하여야 한다. 또한 후각 장애가 돌발적으로 발생하는 경우는 상기도 감염 외에도 두부 손상에 의해서도 발생할 수 있기 때문에 두부 외상에 대한 병력도 포함되어야 한다.²²⁾ 환자의 병력을 청취할 때 반드시 현재 복용하고 있는 약물을 확인하여야 하는데 많은 약물, 특히 감기 치료 시 복용했던 약물들이 그 자체로 후각 장애를 유발할 수 있기 때문이다.^23,24) 그리고 역학적으로 50대 이상의 여성에서 후각 장애를 호소하는 경우 PVOD를 진단하는 데 도움이 된다.
   환자는 양적 장애(quantitative disorder: hyposmia or anosmia)나 질적 장애(qualitative disorder: phantosmia, parosmia) 또는 둘 다 호소하게 되며, 다른 원인에 의한 후각 장애에 비해 후각 소실보다는 후각 감퇴의 비율이 높은 것으로 보고되고 있다.^3,4)
   Seiden과 Duncan²⁾은 PVOD에서는 후각 감퇴가 57%, 후각 소실이 43%이었으며, 두부 손상에서는 각각 27%, 73%라고 보고하였다. 또한 Yamagishi 등20은 PVOD 환자 70명 중 후각 감퇴가 47%, 후각 소실이 53%였다고 보고하였다. Quint 등⁵⁾은 PVOD 환자 중 3개월 이내 병원을 방문한 환자의 16%는 후각 감퇴를, 84%는 후각 소실이 있었으나, 3개월에서 6개월 사이에 방문하는 환자의 38%가 후각 감퇴였다고 하였다. 이런 변화는 시간 경과에 따른 후각 기능의 회복을 의미하는 것으로 보인다.
   후각 장애 중 질적 장애인 이상후각(dysosmia)은 PVOD 환자들의 일반적인 증상으로 대부분 착후각(parosmia)의 형태로 나타나나 환후각(phantosmia)의 형태로도 나타날 수 있다.^25,26) Seiden¹⁾은 이상 후각이 PVOD에서는 65%, 두부손상 후에는 36%, 비부비동 질환에서는 35% 정도 나타난다고 보고하였다. 이것은 부분적으로 불완전한 후각 장애와 관련이 있는 것으로 보인다. Yamagishi 등²⁰⁾은 후각 점막이 완전히 파괴되었을 때가 아니라 일부 손상되었을 때 발생한다고 하였고, 이것은 바이러스에 의한 손상 후 불완전한 축삭 재생(axonal regeneration)에 의한 것으로 제시하였다.
   또한 많은 환자들은 초기에 미각 소실(ageusia)을 호소하며, 1/3 정도는 미각 이상(dysgeusia)을 호소한다.⁶⁾ 그러나 실제 측정 가능한 미각 장애는 드물다.²⁶⁾ 

Physical examination
   많은 경우에 상기도 감염의 증상은 비염이나 부비동염과 증상이 비슷하여, 병력 청취만으로는 진단을 내리기가 어렵다. 따라서 병력 청취에 의한 진단을 지지하기 위해 전비경 검사나 비내시경을 통한 철저한 비강 내 검사가 필요하다. 그러나 전비경 검사만으로는 비강이나 부비동내 병변을 쉽게 놓칠 수 있기 때문에 비내시경을 이용하는 것이 더 바람직하다. 비내시경은 점막 수축 전후에 시행하며, 비부비동염이나 비용종, 종양과 같은 비강 내 병변을 확인하며, 특히 냄새가 전달되는 경로인 후열(olfactory cleft)을 반드시 관찰하여야 한다.²⁷⁾
   뇌내 병변을 확인하기 위해서는 후각 신경 외 다른 중추 신경검사를 포함한 신경학적 검사를 시행해야 한다. 다른 신경학적 증상이 있고, 후각 장애와 상기도 감염과의 관련성을 명확히 밝힐 수 없다면 뇌내 병변을 확인하기 위해서 MRI가 추천될 수 있다. CT 검사는 적절한 병력청취와 비내시경과 함께 시행할 경우 기저 비부비동 질환을 확인하는 가장 명확한 방법이나 대개 필요하지는 않다. 

Olfactory function test
   후각 기능은 UPSIT(the University of Pennsylvaniat Smell Identification Test) 검사나 'Sniffin Sticks' test battery, CCCRC(the Connecticut Chemosensory Clinical Research Center) 검사, 그리고 한국에서는 KVSS (Korean Version of Sniffin Sticks) 검사와 같은 검증된 검사 방법을 통해 후각 역치(threshold), 후각 인지(identification), 후각 식별(discrimination)을 검사하게 된다.^28,29,30,31) 이러한 후각 검사의 중요성은 청력 검사처럼 환자의 호소를 증명하며, 진단과 예후를 결정하는 데 중요한 정보를 제공한다. 그러나 PVOD를 진단하거나 청력 검사처럼 전도성 장애와 감각신경성 장애를 구분할 수는 없다. 또한 나이와 성별에 따른 정상치를 확립하는 것이 중요하다. 그것은 여성에서 후각 역치가 더 낮고 노화에 의해 후각 기능이 점차 감소하며, 특히 상기도 감염에 의한 후각 장애가 고령에서 더 흔하기 때문이다.

Prognosis

   최근 연구들에 의하면 PVOD 환자의 일부에서는 후각 신경의 재생에 의해 후각 기능의 자연적인 회복이 가능하며 그러한 회복은 수 년에 걸쳐서 일어날 수 있다고 하였다. 
   Hummel³²⁾은 후각 기능의 자연 회복은 대략 1/3 정도에서 일어나며, 6개월 후부터 시작하고, 젊은 환자에게서 더 자주 발생한다고 하였다. 또한 Reden 등³³⁾은 262명의 환자 중 32%에서 13개월 내에 후각 기능이 향상되었다고 하였다. PVOD의 결과를 예측하기 위해서 Yamagishi 등²⁰⁾은 정맥 내 Alinamin^® 검사와 조직 검사 결과를 비교한 결과, Alinamin test 양성인 환자의 조직에서 더 많은 후각 수용체 세포가 발견되었고, 더 높은 비율로 후각 기능이 회복되었다고 보고하였다. Duncan과 Seiden³⁴⁾은 PVOD 환자에서 1년 이상의 장기 관찰 연구를 시행하였고 후각 기능이 향상됨을 확인하였다. 21명 환자의 평균 관찰 기간은 36.9 개월이었고, 그 중 19명은 UPSIT에서 더 높은 점수를 보였으며, 13명의 환자에서는 주간적인 향상을 보고하였다. 그리고 향상 정도와 관찰 기간 사이에 통계적으로 유의한 상관 관계가 있었고, 이런 결과는 후각 장애 후 1년은 영구적인 것이 아니며, 상피 세포나 상피 세포와 후구 사이에 재생 과정이 더 오랜 기간 지속된다는 것을 의미한다고 하였다.³⁾ Mott와 Leopold⁸⁾는 PVOD 환자를 26개월 후에 재평가한 결과 15%에서 후각 기능이 향상되었음을 보고하였다.
   후각 신경은 수용체 세포 말단이 외부 환경에 직접 노출되어 있어 손상에 취약하고, 중추신경계에서는 유일하게 재생이 가능하다. 위의 연구들은 이러한 후각 신경의 재생이 가능함을 보여 주는 것으로 PVOD 환자의 후각 기능 회복 가능성은 후각 장애의 정도와 나이에 반비례하며, 관찰기간과 비례함을 보여 주고 있다. 

Treatment

   현재까지 PVOD에 대한 효과적인 치료 방법은 없고, 또한 대부분의 환자들은 PVOD가 발생한 후 수 개월에서 심지어 수 년 후에 병원을 방문하기 때문에 돌발성 난청과 같이 즉각적인 치료를 시행한 후에 치료 효과를 판정하는 방법들을 현재는 시행할 수 없다. 
   현재 PVOD에 주로 사용되고 있는 약물은 강력한 항염증 약물인 Glucocorticoid로 임상에서 그 효과를 증명하려고 노력하였다. 그러나 비부비동 내 염증 질환에 의해 이차적으로 발생하는 전도성 후각 장애에서는 국소 또는 경구용 스테로이드 요법이 효과적이나 PVOD에서는 그 효과를 증명할 수 없었다.^35,36,37,38) 경구용 스테로이드 제재는 신체 검사에서 PVOD를 진단하기 어려울 때 전도성과 감각신경성 후각 장애를 구별하는 데 도움을 줄 수 있다.²⁾ 그러나 대부분의 환자들이 후각 장애 후 수개월에서 수년 후에 병원을 방문하기 때문에 고용량의 스테로이드나 항바이러스 요법이 상기도 감염에 의한 후각 장애 초기에 도움을 줄 수 있을지는 확실하지 않다. 
   오랫동안 Zinc가 후각 장애에 효과적인 치료 제재로 생각되었으나, double-blinded, placebo-controlled study에서는 효과가 없는 것으로 보였다.³⁹⁾ Hummel 등⁴⁰⁾은 23명의 환자(후각 감퇴 19명, 후각 소실 4명)에서 평균 4.5개월 동안 α-lipoic acid(600 mg/day)를 투여하였다. 그 결과 후각 역치와 후각 인지 검사에서 7명(30%) 환자의 후각 기능은 변화가 없었고, 2명(9%)의 환자는 다소 악화되었으나, 14명(61%) 환자는 후각 기능이 향상됨을 증명하였다. 최근 Seo 등⁴¹⁾은 71명의 환자를 대상으로 oral prednisolone 단일치료와 ginkgo biloba와의 병행 치료를 시행한 결과 두 그룹 모두 의미 있는 향상을 보였으나 두 그룹 간에 차이는 없었다고 하였다. 그러나 이러한 실험들의 단점은 대조군이 없고 double-blind, placebo-controlled study를 시행하지 않아 그 효과를 정확히 증명할 수 없다.
   최근 Hummel 등⁴²⁾은 후각 기능이 냄새 에 대한 반복적인 자극에 의해 조절되며, 여러 냄새에 의한 후각 훈련(olfactory training)이 후각 기능의 회복에 도움을 줄 수 있다는 가설을 설정한 후, 40명의 환자에서 12주간 4가지 후각 자극 물질(phenyl ethyl alcohol: rose, eucalyptol: eucalyptus, citronellal: lemon, eugenol: cloves)을 맡게 한 결과 후각 기능에 의미 있는 향상을 보였다고 하였다. 따라서 후각 훈련이 후각 기능의 재생에 도움을 줄 수 있을 것으로 보인다.
   현재까지 PVOD에 대한 효과적인 치료방법은 없기 때문에 환자에 대한 철저한 평가 후에 예후나 생활 속에 발생할 수 있는 안전 문제에 대한 상담이 일차적으로 중요하다. 환자들은 음식 냄새를 맡을 수 없고, 일부는 미각 장애를 동반할 수 있기 때문에 음식을 만들 때 곤란을 느끼며, 상한 음식을 감별하기 힘들다. 따라서 가족들이나 주변의 도움이 반드시 필요하다. 또한 화재나 가스 누출 시 인지하는 능력이 떨어지므로 가급적 혼자 있을 때는 화기를 사용하지 않도록 하고 가스 누출 경보기나 화재 경보기를 설치하며 주기적으로 작용 여부를 확인하여야 한다. 일부 환자에서는 이상 감각으로 인해 자기 몸에 냄새가 난다고 생각하며 심한 경우 우울증이나 대인 관계 기피 증상이 발생할 수 있으므로 필요 시 정신과 등의 전문가와 상담을 할 수 있도록 해야 한다. 또한 화장품이나 향수를 과도하게 사용할 수 있으므로 가족들을 통해 적절한 양을 사용할 수 있도록 조절한다. 

Conclusion

   PVOD는 임상적으로 중요한 후각 장애 중의 하나로, 병력 청취, 비내시경을 포함한 신체 검사, 후각 검사 등을 통해 다른 질환들을 배제함으로써 그 진단이 가능하다. PVOD 환자의 일부에서는 자연적인 후각 기능의 회복이 가능하다. 현재까지 입증된 효과적인 치료 방법은 없으므로 상담 등을 통해 후각 장애로 인해 발생하는 생활의 불편함이나 안전상의 문제를 극복하는 방법들을 제시해 주는 것이 환자의 삶의 질을 향상시키는 데 도움이 될 수 있다.

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