교신저자：조용범, 501-190 광주광역시 동구 학동 8번지 전남대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   약물열은 항생제로 인한 과민반응 중 가장 흔한 부작용으로서, 미국에서는 입원 환자의 원인불명열의 10~15%를 차지하고 있다.³⁾ 대부분의 약물열은 항생제보다 이뇨제, 하제, 항간질제, 항부정맥제, 진정제, 항고혈압제, 진통제 등에 의해 흔히 발생한다. 항생제 중에서는 특히 베타락탐(β-lactam)계와 설폰아마이드(sulfonamide)계에 흔하고, 항바이러스제, 항진균제, 항기생충제에서도 일어날 수 있지만⁴⁾⁵⁾ vancomycin에 의한 것은 극히 드물어 문헌에서도 아주 적은 사례만 보고되고 있다.³⁾⁶⁾ 저자들은 최근 급성 융해성 유양동염에 의해 속발된 협골 골막하 농양으로 수술적인 치료를 받고, 수술 후 vancomycin 치료 도중 지속적인 열을 보인 15개월 남아에서 vancomycin에 의한 약물열을 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증     례

   15개월 된 남자환아가 내원 하루 전부터 발생한 좌측 전상부 이개종창을 주소로 내원하였다. 환아는 내원 30일 전부터 발열, 비루, 기침이 있었고 3일 전부터는 좌측 이루가 있었다. 과거력상 홍역 예방 접종을 하지 않은 것 외에는 특이소견이 없었다. 이학적 검사상 우측 고막은 삼출성 중이염이 의심될 정도로 혼탁해 있었고, 좌측은 이루가 있었으나 외이도 연부조직의 종창 때문에 고막은 관찰할 수 없었다. 좌측 이개 전방 3 cm, 상방 2 cm 정도의 미만성 적색 부종이 있었고, 촉진상 파동은 없었으나 열감이 있었으며 심하게 보채었다. 좌측 이루의 균배양검사를 실시하였고, 진단을 위해 경부 및 측두골전산화단층촬영을 시행하였다(Fig. 1A, B and C). 좌측 측두근 밑의 골막이 상승되어 있었고, 좌측 이개는 농양이 의심되는 음영에 의해 두개골로부터 변위되어 있었다. 또한, 양측 중이 및 유양동에 연부조직음영이 있었고 좌측 유양동은 격막이 소실되어 융해성 변화를 보였다. 좌측 융해성 유양동염과 협골 골막하 농양 및 우측 삼출성 중이염으로 진단하고, 항생제가 묻은 거즈로 외이도 국소 드레싱을 시행한 후 세파 2세대 항생제(cetrazole)를 정맥주사하기 시작하였다. 치료 2일째부터 환아는 부종의 크기와 이루가 줄어들었고 전신증상도 호전양상을 보였다. 그러나 4일째에 37.8~38.9°C의 열이 발생하고 이개전부 종창이 증가하여 응급수술을 시행하였다. 유양돌기삭개술을 시행하고 협골근부를 박리(dissection)하였을 때 진한 농이 배출되었고 균배양검사를 시행하였다. 좌측 고막절개상 중이강 내에 연부조직으로 꽉 차 있어 환기관 삽입은 시행할 수 없었고 우측은 환기관삽입술을 시행하였다. 좌측후이개에 배관을 삽입하고 수술을 마쳤다. 환아는 수술 1일째 38~39°C의 열이 발생하였다. 전신마취로 인한 무기폐일 수도 있어 흉부단순방사선촬영을 하였으나 비특이적 소견이었으며, 수술 도중 많은 혈액손실 때문에 시행했던 수혈의 부작용일 가능성도 있어 지켜보았다. 환아는 곧 열이 떨어졌다. 수술 2일째 다시 열이 있어, 수술 소견상 염증이 뇌경막에까지 침범되었을 가능성에 대해 생각하고 뇌막염을 배제하기 위해 뇌척수액천자를 시행하였으나 WBC：0×10³/mm³, RBC：0×10⁶/mm³, glucose：56 mg/dL, protein：13 mg/dL로 비특이적인 소견이었다. 혈액배양검사와 소변배양검사도 정상이었다. 외래에서 시행한 이루의 균배양검사상 폐렴구균이라는 결과를 얻었고 나중에 수술장에서 시행한 균배양검사도 동일한 결과를 얻었다. 항생제 내성검사상 다른 항생제에는 모두 내성을 보이고 vancomycin과 streptomycin에 감수성을 보여 vancomycin을 투여하였다. 환자는 곧 열이 떨어졌고 더이상 열이 오르지 않은 채 이개주위의 부종의 감소와 배관을 통한 배출액의 감소 등 증상이 호전되었다. 그러나 수술 9일째, 즉 vancomycin 투여 7일째 다시 37.2~37.5°C의 열이 발생하였다. 환아는 며칠 동안 37.2~39.1°C 사이의 극파열(spiking fever)을 나타내었으나 전신상태는 열에 비해서 대체적으로 양호하였다. 심박수는 열에 비하여 더 증가하지 않았으며 오히려 약간 감소하였다. 열의 원인을 찾기 위해 혈액배양검사, 소변배양검사, 흉부단순방사선촬영, 측두골전산화단층촬영, 뇌자기공명영상촬영 등을 시행하였으나 특이소견이 없어 vancomycin에 의한 약물열로 생각하고 vancomycin을 투여 13일 만에 중지하였다. 투여 중지 4시간 만에 열이 떨어졌고 그 후 7일간 열이 오르지 않았다. 수술 22일째 저자들은 vancomycin에 의한 약물열을 확진하기 위하여 보호자의 동의 하에 vancomycin 100 mg을 정맥주사 하였다. 주입 5분 후 환아가 갑자기 구토 증세를 보이며 전신 상태가 좋지 않아 주사를 중단하였다. 주사 4시간 30분만에 38.3°C의 열이 발생하였고 2시간 후에 정상 체온으로 돌아왔다(Fig. 2). 그 후 환아는 다시 열이 발생하지 않고 퇴원하였으며 현재 병의 재발없이 외래에서 추적관찰 중이다.

고     찰

   급성 융해성 유양돌기염은 항생제 출현이후 그 빈도가 급격히 줄어 일차 진료를 함에 있어서 쉽게 접하기 힘든 질환이 되었다. 최근 국내 문헌 보고로는 화농성 미로염과 이성 소뇌농양을 동반한 급성 융해성 유양돌기염, 14개월과 6세 남아에서 골막하 농양을 동반한 급성 융해성 유양돌기염 등이 있다.¹⁾²⁾
   약물열은 약물 주입 시 열이 발생하고 약을 중단했을 때 열이 내리는 것으로 정의된다.⁹⁾ 약물열은 1987년에 문헌에 처음 보고되었는데, 1959년에서 1986년까지 발생한 51예와 다른 저자들에 의해 보고된 97개의 증례보고를 함께 분석한 예 중 vancomycin에 의한 것은 하나였다.¹⁰⁾ 약물열을 일으키는 약으로는 여러 가지가 있으나 vancomycin에 의한 약물열은 잦은 사용에도 불구하고 드물다. Vancomycin의 독성(toxicity) 중 약물열(drug fever)은 그 발현율이 약 5%로 1962년에 처음 논문으로 보고되었으나 이후의 보고들에 의해 지지를 받지 못했다.⁶⁾¹¹⁾ 1974년부터 1981년 사이에 98명의 환자를 대상으로 한 vancomycin 독성의 후향적 연구에서는 지속적인 발열의 예가 없었으며,¹²⁾ 장기간 동안 혈액투석을 받고 있던 37세 여자 환자에서 설명할 수 없는 6주 동안의 미열이 vancomycin에 의한 것이었다는 증례보고가 있었다.¹³⁾ 약물열의 기전으로는 주입과 관련된 것, 약리학적인 작용, 온도조절의 직접적인 변화, 유전적인 생화학 결함에서 오는 것, 그리고 과민반응 등이 제시되고 있다. 이 중 과민반응에 의한다는 설이 지배적으로⁹⁾ 동반되는 알레르기 양상의 증상들, 즉 발진, 두드러기, 말초호산구증가증, 혈청병, 약물유발성 전신홍반성낭창들로 인하여 뒷받침되고 있다.¹⁴⁾ 약물은 주입되었을 때 합텐(hapten)으로서 단백질과 결합되어 새로운 항원을 형성하는데, 이것이 항체와 결합한 항원항체복합체가 과립구로부터 내인성 발열인자(endogenous pyrogen)을 생성하고 분비한다는 체액성 면역반응(humoral response)이나,^15)16)17) 항원으로부터 특이하게 감작이 된 림프구에 의해 lymphokine을 분비하게 함으로써 열을 일으킨다는 세포매개성 면역(cellular immunity)을 발열기전으로 설명하고 있다.¹⁸⁾¹⁹⁾ 과민반응이 일어난 후 원인 약물을 다시 주입했을 때 보통 수시간 내에 열이 발생한다는 것도 약물열의 과민반응설을 뒷받침해 주고 있다.¹⁴⁾ 약물열은 심각한 내과질환이 존재하거나, 여러 가지 약물 주입의 과거력이 있거나, 이전에 약물 부작용이 있을 때 그 발생빈도가 증가한다. 고연령군과 여자에서 잘 일어나며⁷⁾ 아토피나 심한 감염, 전신홍반성낭창에서 흔히 동반된다고 알려져 있다.⁹⁾ 약물열은 주입 후 수시간 내에 일어날 수도 있지만 보통은 주입 7~10일 째 일어난다.¹⁴⁾²⁰⁾ 열의 형태는 어느 형태든지 모두 가능하지만 계단식으로 상승하는 열이 흔하며 열의 고저로는 약물열과 다른 원인의 열을 감별할 수 없다.¹⁴⁾ 약물열 환자는 대개 전신상태가 양호하며 열과 동반된 빈맥이 없는 것이 특징이다. 약물로 인한 열은 원인 약물 주입을 중지하였을 때 어떤 경우는 수일 지속되기도 하지만 보통 48시간 이내에 떨어진다.¹⁴⁾ 검사실 소견으로는 총백혈구수의 증가, 말초혈액내 호산구 존재, 적혈구 침강속도의 증가, 혈청 아미노전이효소(serum transaminase)의 경도 증가 등이 있지만³⁾ 모두가 약물열을 확진해 주지는 못한다. 약물열은 원인 약물을 중지한 후 정상 체온으로 돌아올 때 의심해 볼 수 있으며, 확진은 원인 약물을 다시 주입하여 증상의 재발을 확인하는 것인다.¹⁴⁾²⁰⁾ 열은 보통 치료 양의 일회 주입으로 수 시간 내에 열이 발생하며 대개는 이전에 관찰되었던 수준보다 더 높다.¹⁴⁾
   증례의 환아는 15개월 남아로 다른 질병이 동반되어 있지 않았으며, 여러 가지 약물 주입의 과거력이 없고, 이전에 약물 부작용도 없었기 때문에 열의 원인으로서 약물열을 생각하기는 어려움이 있었다. 환아는 아토피나 심한 감염의 과거력이 없었다. 열은 다른 논문 보고에서처럼 vancomycin 주입 8일 째 발생하였으며 대개 37~38°C 사이에서 상승과 하락을 반복하는 극파열(spiking fever)을 보였다(Fig. 2). 검사실 소견으로는 aspartate transaminase의 가벼운 정도의 상승이 있었다. 환아에서 수술 1~2일 째 발열은 염증 상태에 의한 것으로 생각된다.
   본 증례처럼 급성 융해성 유양동염에 의해 속발된 협골 골막하 농양은 열성합병증, 즉 뇌막염이나 측정맥동 혈전정맥염(lateral sinus thrombophlebitis), 또는 패혈증을 잘 유발하므로 이런 상태를 우선 생각해야 한다.⁸⁾ 원인 모를 발열이 다른 가능성을 배제한 후에도 지속되면 약물열을 의심해야 한다.
   저자들은 협골 골막하 농양 환자에서 치료 도중 발생한 열로는 흔히 생각할 수 없었던 vancomycin에 의한 약물열을 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

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