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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery > Volume 43(11); 2000 > Article
Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 2000;43(11): 1184-1190.
Effect of Ozone Exposure on Experimentally Induced Allergic Rhinitis in Rats.
Woo Jin Jeon, Sang Nae Byun, Young Min Kim, Byung Kook Kim, Ki Sang Rha, Chan Il Park
Department of Otolaryngology, Chungnam National University College of Medicine, Taejon, Korea.
오존노출이 실험적으로 유발된 알레르기성 비염에 미치는 영향
전우진 · 변상내 · 김용민 · 김병국 · 나기상 · 박찬일
충남대학교 의과대학 이비인후과학교실
주제어: 오존비염비점막투과성.
ABSTRACT
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
Epidemiologic and clinical trials have suggested that ozone exposure increase airway hyperresponsiveness and inflammatory response to allergen challenge in allergic asthmatics. But the effect of ozone exposure on the allergic rhinitis is still unclear. The purpose of this study was to determine whether ozone increases the nasal inflammatory response to allergen challenge in experimentally induced allergic rhinitis.
MATERIALS AND METHODS:
Forty Sprague- Dawley rats were divided into four groups : (A) NSS (normal saline) group, (B) group challenged by allergen (ovalbumin), (C) group exposed to ozone, and (D) group exposed to ozone followed by allergen (ovalbumin) challenge. To induce the allergic rhinitis in group B and D, rats was immunized intraperitoneally with ovalbumin, followed by intranasal nebulization of ovalbumin. In group C and D, rats were exposed to 0.3 ppm ozone for 3 days (6 hr/day). We recorded the symptoms (snort and scratching) for 5 min after the last nebulization. We also examined the infiltration of inflammatory cells, morphological changes of nasal mucosa, and Evans blue extravasation in septal rnucosa.
RESULTS:
Infiltration of neutrophils in nasal mucosa was significantly increased in group D compared with group B (p <0.05). Morphological changes such as loss of cilia and epithelial hyperplasia were more pronounced in group D than in group B (p <0.05). Evans blue extravasation was significantly higher in group D than in group B (p<0.05).
CONCLUSION:
These results may suggest that ozone enhances the inflammatory responses to allergens in allergic rhinitis patients.
Keywords: OzoneRhinitis Nasal mucosaPermeability

서     론


   세균독소, 항원유발, 오존, NO2, SO2 등 여러 종류의 자극이 기도과민반응을 야기하는 것으로 알려져 있다. 그러나 이들 자극 중 두 가지 이상에 노출되었을 때에는 기도과민반응의 상승효과 혹은 부가적인 효과를 보이는지에 대해서는 아직 의견이 분분하다.1-7)
   오존은 광화학적 스모그의 주된 성분을 이루는 자극적인 산화기체로, 사람 및 실험동물에서 기도점막의 염증과 점액의 과분비, 상피세포의 손상 등 형태학적, 생화학적 변화를 유발한다.3) 따라서 천식, 만성 기관지염, 알레르기성 비염과 같은 호흡기 질환으로 고통받고 있는 환자가 오존에 노출시 더욱 과민하게 반응할 것이다.3)8)
   오존은 알레르기성 천식환자에서 비특이적 자극이나 알레르겐에 대한 기도과민반응을 증가시키며,9)10) 알레르기성 천식환자에서 오존노출 후 알레르기 반응을 유발하였을 때 기관지폐포세정액뿐만 아니라 비세정액에서도 IL-8, 중성구, 호산구, ECP 등의 유의한 증가를 보였다는 보고가 있다.7)11) 그러나 알레르기성 비염 환자에서 오존노출이 알레르기 염증반응에 있어서 상승효과를 보이는지는 아직 확실치 않다.
   이에 본 연구에서는 실험적으로 유발된 알레르기성 비염 백서에서 오존에 노출하고 알레르겐으로 유발한 후 비증상, 비점막에서의 염증세포의 침윤, 비점막의 형태학적 변화 등을 관찰하고 비점막의 혈관투과성을 측정하여 오존노출이 알레르기 염증반응에 상승효과를 보이는지를 알아보고자 하였다.

대상 및 방법



실험 동물

   무균상태로 사육된 180~220 g의 암컷백서(Sprague-Dawley rat) 40마리를 사용하였고 상기도 감염의 증상과 다른 질환이 관찰되는 백서는 실험에서 제외하였다.

알레르기성 비염의 유발

   생리식염수 1 ml에 난알부민(ovalbumin:chicken egg albumin, grade Ⅴ, Sigma, St. Louis, MO) 10 μg과 수산화알루미늄 〔Al(OH)3〕겔 1 mg을 용해하였다. 실험시작 0일, 7일, 14일 3회에 걸쳐 이 용액을 백서의 복강 내에 주사하여 전신감작하였다. 국소감작을 위하여 50×15×50 cm 크기의 아크릴 상자를 만들고 그 옆면에 구멍을 내어 분무기(nebulizer:Pulmo-Aide, DeVILBISS, Somerset, PA)와 연결하였다. 마지막 복강내 주사 1주일 후 백서를 상자에 넣고 0.1% 난알부민 용액으로 하루 20분간씩 7일간 분무하였다.

오존노출

   오존노출상자는 전신흡입상자(whole-body inhalation chamber)의 형태로 30×20×17 cm 크기로 제작하였다. 오존발생기로는 Prince ozone generator(대창기계, Korea)를 사용하였다. 발생된 오존은 10 L/min의 의료용 공기와 섞여 상자내로 유입되도록 하였고, 오존이 상자내에서 고른 농도를 보일 수 있도록 상자 내에 소형선풍기를 설치하여 순환시켰다.
   Portasens model B16-14(Analytical Technology, Oaks, PA)를 이용하여 상자 내의 오존농도를 측정하였다. 오존의 유입량을 조절하여 원하는 농도를 맞춘 다음 노출시간 내내 일정한 농도가 유지되는지 감시하였다. 그리고 배출구로 나오는 오존은 활성탄을 통하도록 하여 정화시킨 다음 배출되도록 하였다.

실험군 및 대조군의 분류

Group A:생리식염수군(8마리) (Fig. 1)
   생리식염수 1 ml를 실험시작 0일, 7일, 14일 3회에 걸쳐 백서의 복강 내에 주사하였다. 마지막 복강내 주사 1주일 후 생리식염수를 하루 20분간씩 7일간 분무하였다.

Group B:알레르기 유발군(10마리) (Fig. 1)
ovalbumin 10 μg+〔Al(OH)3〕gel 1 mg/NSS 1 ml 용액을 실험시작 0일, 7일, 14일 3회에 걸쳐 백서의 복강 내에 주사하여 전신감작하였다. 마지막 복강내 주사 1주일 후 마찬가지로 0.1% 난알부민 용액을 하루 20분간씩 7일간 분무하여 국소감작하였다.

Group C:오존노출군(10마리) (Fig. 2)
A군과 동일하게 생리식염수를 복강 내에 주사하고 분무하였다. 마지막 3일 동안에는 0.3 ppm 오존에 6시간 노출한 후 생리식염수를 분무하였다.

Group D:오존노출+알레르기 유발군(12마리) (Fig. 2)
B군과 동일하게 난알부민 용액으로 감작하였다. 마지막 3일 동안은 0.3 ppm 오존에 6시간 노출한 후 0.1% 난알부민 용액을 분무하였다.

비증상의 평가

   모든 백서에서 마지막 분무 직후 5분 동안 나타나는 재채기와 긁는 동작의 합을 세어 기록하였다.

비점막의 병리표본 제작, 염색 및 관찰

   생리식염수군 4마리, 알레르기 유발군 5마리, 오존노출군 5마리, 오존노출+알레르기 유발군 6마리에서 조직표본을 제작하였다.
   백서의 머리를 몸통에서 절단한 후 비강을 둘러싸고 있는 골을 포함한 조직을 채취하였다. 채취한 조직을 바로 10% formalin 고정액에 24시간 고정하고 13% formic acid 용액에서 24시간 탈회하였다. 상절치 바로 뒤에서부터 경구개의 절치유두(insicive papilla)의 약 2 mm 전방부위까지 절단하여 블록을 만들고 paraffin에 포매하였다. microtome을 이용하여 100 μm 간격으로 3군데에서 3~4 μm의 두께의 인접한 절편 2개를 얻어 모두 6개의 절편을 얻고 hematoxylin & eosin(H/E)염색과 toluidine blue염색을 실시하였다.
   H/E염색 조직절편에서는 400배율의 광학현미경 하에서 한 절편 당 임의로 20시야를 선택하였다. 한 시야 당 중성구와 호산구의 수를 세고 그 평균을 구하였으며 섬모손상, 상피층의 비후 등 형태학적 변화 유무를 관찰하였다. 섬모의 소실을 보인 부위의 길이를 전체 비중격 상피의 길이에 대한 백분율로 표시하여 섬모손상 정도를 평가하였으며, 비중격뿐만 아니라 악골갑개에서 상피층의 비후를 보이는 부위의 길이를 재고 상피층 전체의 길이에 대한 백분율을 구하였다.
   Toluidine blue염색 조직절편에서는 비반세포의 침윤정도를 관찰하고 한 절편 당 비반세포의 수를 세었다.

Evans blue를 이용한 비점막의 혈관투과성 측정

   생리식염수군 4마리, 알레르기 유발군 5마리, 오존노출군 5마리, 오존노출+알레르기 유발군 6마리에서 혈관투과성을 측정하였다.
   마지막 분무를 마친 후 케타민을 복강 내에 주입하여 마취한 다음 백서를 개복하여 하대정맥에 도관하였다. Evans blue(Sigma, St. Louis, MO) 30 mg/kg을 phosphate buffered saline 1 ml에 용해한 후 도관을 통해 5초 이상에 걸쳐 천천히 주입하였다. 5분 후 좌심실을 경유하여 대동맥에 도관을 삽입한 후 생리식염수 200 ml로 관류하였다. 백서를 희생시키고 점막의 손상없이 비중격을 채취하였다. 거즈로 조직의 수분을 제거하고 무게를 측정한 다음 37°C 온도의 1 ml formamide 용액에 18시간 동안 넣어 조직내의 Evans blue를 추출한 후 spectrophotometer(DU-65, Beckman, Fullerton, CA)를 이용하여 620 nm에서 흡광도를 측정하였다. Evans blue의 표준곡선(0.01~10 μg/ml in formamide)를 이용하여 농도를 계산하고 측정된 값을 미리 측정한 조직의 무게로 나누어 단위 조직당 Evans blue의 양을 계산하였다(ng/mg).

자료의 분석 및 통계처리 방법

   각 군 사이에 유의한 차이가 있는지를 알아보기 위하여 분산 분석(one way-ANOVA)을 이용하였고 유의수준은 p<0.05로 하였다. 

결     과


비증상(Fig. 3)

   분무 5, 6, 7일째 C군에 비하여 B군과 D군에서 통계학적으로 의미있는 증가를 보였다(p<0.05). 분무 5, 6일째에는 B군에 비하여서도 D군에서 비증상의 유의한 증가를 보였다(p<0.05).

비점막의 염증세포 침윤

   광학현미경 400배율 하에서 한 시야 당 비점막 내에 침윤된 중성구는 A군 2±0.38개, B군 5.4±1.61개, C군 8±1.14개, D군 10.83±3.82개로 A군에 비해 B군, C군, D군에서 통계학적으로 유의한 증가를 보였다. 또한 B군에 비해 D군에서의 증가도 유의하였다(p<0.05)(Fig. 4). 호산구는 상피층 및 고유층 모두에서 관찰되었는데 A군 0.25±0.25, B군 0.4±0.24, C군 1.2±0.58, D군 0.5±0.34개로 각 군 사이에 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(Fig. 5). 비반세포는 절편 당 A군 44±5.89개, B군 110±11.4개, C군 44.4±9.6개, D군 131±11.38개로 B군과 D군에서 A군과 C군에 비해 유의한 증가를 보였다(p<0.05)(Fig. 6).

비점막의 형태학적 변화

   생리식염수군의 비중격 점막은 정상 백서에서와 마찬가지로 섬모가 있는 원주세포와 배세포로 구성된 호흡상피로 덮혀있었다. 상피층 아래에는 작은 혈관들이 산재해 있고 드물게 점막하 분비선이 관찰되었다. 악골갑개는 섬모가 없는 입방상피로 덮혀있었고 분비세포나 점막하 분비선은 관찰되지 않았다.
   비중격 상피세포층에서 섬모의 소실을 보인 부위는 A군에서는 전체 상피층의 4.67±0.35%, B군 7.42±0.98%, C군 25.32±5.46%, D군 23.93±4.42%로 C군과 D군에서 A군과 B군에 비해 의미있게 증가되어 있었다(p<0.05)(Figs. 7 and 8).
   상피층의 비후가 관찰된 부위는 A군에서는 전체 상피층의 1.34±0.15%, B군 2.1±0.74%, C군 8.14±1.91%, D군 9.93±1.35%로 C군과 D군에서 A군과 B군에 비해 의미있게 증가되어 있었다(p<0.05)(Figs. 9 and 10).

유출된 Evans blue의 양

   A군 2.7±0.23 ng/mg, B군 6±0.46 ng/mg, C군 6.2±0.38 ng/mg, D군 9.6 ±0.89 ng/mg로 A군과 비교하여 B군, C군, D군에서 의미있는 증가를 보였으며 B, C군과 비교하여 D군에서의 증가 또한 유의하였다(p<0.05)(Fig. 11).

고     찰


   알레르기성 비염 환자가 오존에 노출되었을 때 비증상이 심해지는 지는 아직 연구된 바가 없다. 그러나 알레르기성 천식 환자에서 오존노출 후 하기도 증상뿐만 아니라 비루, 비충혈 등의 비증상도 증가하였다는 보고가 있으며,1) 본 연구에서도 난알부민에 감작된 백서에서 오존노출 후 알레르기 반응을 유발하였을 때 알레르기 유발군과 오존노출군에 비해 비증상이 증가함을 관찰하였다. 따라서 알레르기성 비염 환자에서도 오존에 노출시 비증상이 증가할 수 있을 것이다.
   오존에 노출되었을 때에는 비점막 내의 염증세포, 특히 중성구가 증가하는 것으로 알려져 있으며,8)12) MIP-2(macrophage inflammatory protein-2), CINC(cytokine-induced neutrophil chemoattractant), IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α 등과 같은 cytokine이 중성구의 증가에 관여할 것으로 생각되고 있다.13)14) 그러나 오존이 알레르기 질환에서 기도 내의 염증세포를 증가시키는지에 대해서는 다양한 결과가 보고되어 있다.
   Bascom 등1)은 알레르기 환자에서 0.5 ppm의 오존에 4시간 동안 노출된 후 비세정액에서 중성구, 호산구가 유의하게 증가하였으나, 오존노출 후 연이은 알레르겐 유발시에는 더 이상의 변화는 없었다고 하였다. 그러나 Peden 등7)은 통년성 알레르기성 천식 환자에서 0.4 ppm의 오존에 2시간 동안 노출 후 알레르기 유발을 하였을 때 오존 단독 노출시나 오존노출 없이 알레르기 유발만을 시행한 경우에 비해 비세정액에서 중성구의 유의한 증가를 보였다고 보고하였다.
   본 연구에서는 알레르기 유발군, 오존노출군, 오존노출 후 알레르기 유발군 모두에서 비점막내 중성구의 침윤 정도는 생리식염수군에 비해 의미있게 증가하였다. 따라서 중성구의 침윤은 알레르겐 유발이나 오존노출 모두에 의해 일어날 수 있을 것이다. 또 알레르기 유발군에 비해 오존노출 후 알레르기를 유발한 군에서 침윤정도가 유의하게 증가함을 보여, 알레르기성 비염 환자에서 오존노출이 비점막 내의 중성구의 침윤을 더욱더 증가시킬 수 있을 것이다.
   Michelson 등11)은 알레르기성 천식환자에서 0.4 ppm 오존을 2시간 동안 노출한 다음 비강내 알레르겐을 투여하였을 때 비세척액에서 호산구의 의미있는 증가를 보였다고 하였다. 그러나 호산구의 침윤정도는 대조군에 비해 알레르기 유발군, 오존노출군, 오존노출 후 알레르기 유발군 모두에서 큰 차이가 없었다. 이에 대하여는 확실치 않으나, 항원 유발시 백서의 종에 따른 서로 상이한 IgE 매개반응이나, 너무 많은 오존에 노출된 것이 원인이 될 수 있으리라 생각한다.
   비반세포는 알레르기성 비염 환자의 비점막에서 정상인에 비해 더 많이 발견된다. 그러나 알레르기 환자에서 오존노출 후 비반세포가 증가하는지는 아직 잘 알려져 있지 않다. Michelson 등11)과 McBride 등15)은 알레르기성 천식환자에서 오존에 노출시킨 다음 항원유발 후 얻어진 비세척액에서 비반세포로부터 유리되는 화학매개체인 histamine, LTB4, PAF, tryptase, PGD2, TNF-α 등의 증가는 없었다고 보고하였다. 본 연구에서도 비반세포의 침윤은 알레르기 유발군과 오존노출 후 알레르기 유발군에서만 유의한 증가가 관찰되었으나 두 군간의 유의한 차이는 없었다. 따라서 오존이 비반세포의 침윤을 야기하지는 않을 것이다.
   알레르기성 비염 환자에서 섬모의 손상이 관찰된다는 보고는 없으나 Hong 등16)은 기니픽에서 난알부민으로 알레르기성 비염을 유발하였을 때 상피세포가 부분적으로 손상되어 있음을 보고하였다. 그러나 오존은 비점막 상피의 섬모에 손상을 주는 것으로 알려져 있다. Harkema 등17)은 원숭이를 하루에 8시간씩 6일 동안 0.15~0.3 ppm의 오존에 노출하였을 때 섬모가 짧아지거나 소실되어 있음을 관찰하였으며, 90일간 노출시켰을 때에는 상피세포가 대부분 섬모가 없는 둥근 모양의 표면을 갖는 비섬모 세포로 대치되어 있음을 보고하였다.
   본 연구 결과 알레르기 유발군에서는 섬모손상 부위가 거의 관찰되지 않았다. 그러나 오존노출군과 오존노출 후 알레르기 유발군에서는 비중격 상피세포층의 섬모손상을 보이는 부위가 유의하게 증가되어 있었으며 두 군 사이에 차이는 없었다.
   오존노출에 의해 손상을 받은 조직은 재생 및 회복과정을 거치게 되며, 자극이 계속될 때에는 더 이상의 손상을 막으려는 반응으로 상피층의 비후 혹은 증식 등이 일어나게 된다.3)16) 본 연구에서는 생리식염수군과 알레르기 유발군에서는 상피층의 변화를 거의 관찰할 수 없었다. 그러나 오존노출군과 오존노출 후 알레르기 유발군에서는 비중격 혹은 악골갑개 상피세포가 3~4층으로 비후 혹은 증식되어있는 부위를 관찰할 수 있었으며 두 군간의 유의한 차이는 없었다.
   따라서 섬모손상이나 상피층의 비후 혹은 증식 등 비점막의 형태학적 변화는 대부분 오존노출에 의한 것이라고 생각할 수 있다.
   알레르기성 비염, 비알레르기성 비염 등의 비점막의 염증성 질환에서는 특징적으로 혈관투과성 증가와 함께 혈장의 유출로 인한 부종이 발생한다.18) 비강내 점막의 염증을 평가하기 위하여 Evans blue를 이용한 혈관투과성을 측정하였다. 그 결과 모든 군에서 생리식염수군에 비해 비점막 혈관 투과성이 유의하게 증가되어 있었으며, 오존노출군이나 알레르기 유발군에 비해 오존노출 후 알레르기 유발군에서 혈관투과성이 유의하게 증가되어 있음을 관찰하였다. 따라서 알레르기성 비염 환자에서 오존은 비점막의 혈관투과성을 더욱 증강시킬 수 있을 것이다.
   이상의 결과를 종합하면 감작된 백서를 오존에 노출한 다음 항원유발을 하였을 때 알레르기 유발군이나 오존노출군에 비해 비증상, 비점막내 중성구의 침윤, 비점막의 혈관투과성 등이 유의하게 증가하였으며, 이러한 결과는 알레르기성 비염 환자에서 오존이 비점막의 염증반응을 증강시킬 수 있음을 시사한다. 이러한 염증반응의 증강이 오존에 의해 야기되는 중성구의 침윤이나 섬모손상, 상피세포층의 비후 등의 형태학적 변화와 어떤 연관성이 있는지는 앞으로 연구되어져야 할 것이다.

결     론


   실험적으로 유발된 알레르기성 비염 백서에서 오존에 노출되었을 때 비증상, 중성구의 침윤과 혈관 투과성의 유의한 증가를 보여주었다. 이는 알레르기성 비염 환자가 대표적인 대기오염물질인 오존에 노출시 더욱 심한 염증반응을 보일 수 있음을 시사한다.


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