교신저자：박성호, 134-791 서울 강동구 둔촌동 6-2  서울보훈병원 이비인후과
교신저자：전화：(02) 2225-1384 · 전송：(02) 2225-1385 · E-mail：raphacts@hanmail.net

서     론

   이명은 외부의 음자극이 없는 상황에서 귀나 머리에서 들리는 청각적 자각을 의미하며 자연적 혹은 지속적인 모든 소리를 이명이라 하지는 않고 일상생활에 불편을 심하게 끼치는 불쾌한 소리를 말한다.¹⁾ 전 인구의 약 10∼15%에서 발견되며, 약 1%에서는 생활에 지장을 줄 정도로 심하게 느낀다.²⁾ 최근 많은 연구에 따르면 이명은 중추신경세포의 과민반응에 의해 발생하는 비정상적 활동의 결과이며, 이런 과활동은 와우 감각세포로부터 오는 정상적 전기신호가 박탈되면서 중추신경의 억제활동이 없어져 상대적으로 발생하는 비정상적 돌출 형태이다.^3,4) 다양한 병태적 조건과 이명이 연관되어 있는데, 동정맥기형, 심한 빈혈, 갑상선 중독증, 메니에르병, 이독성 약물, 두부 손상, 감각신경성 난청 등에 의해 이명이 발생할 수 있다. 이명에 대한 많은 원인과 기전이 제시되고 치료 시도가 있지만, 아직 정확한 기전과 치료법은 잘 알려져 있지 않다. 하지만 고지방식과 고지단백혈증(hyperlipoproteinemia)이 이명을 유발시키는 원인이며 식이요법을 통해 교정가능하다는 보고가 종종 있다.^5,6,7) 여기서 이명은 고지단백혈증에 의해, 와우로 가는 혈관들의 죽상동맥경화가 야기되기 때문에 발생한다고 한다. 따라서 본 연구에서는 주관적 이명을 호소하는 만 60세 이상의 고령인구를 대상으로 한 청력검사와 설문조사 등을 통해 이명의 특성을 파악하고, 혈중 지단백을 분석해 봄으로써 이명과 고지단백혈증과의 연관성을 살펴보고자 했다.

대상 및 방법

   2007년 1월부터 2008년 1월까지 본원 이비인후과를 내원한 만 60세 이상 중 순음청력검사를 시행 받은 1,000명을 무작위로 선출했고, 그 중에서 중이염, 메니에르병, 전정신경염, 청신경종양 등의 귀 질환자와 귀 수술 병력, 원인 불명의 전도성 난청, 신체질량지수 30 kg/m² 이상의 고도 비만, 신 질환, 간 질환, 빈혈, 당뇨병, 갑상선 질환, 아스피린, 비스테로이드성 항염증 약물과 스테로이드 등의 약물 장기복용, 뇌경색, 두부 손상 등의 뇌혈관 질환, 여성, 그리고 6개월 미만 이명유병기간을 가진 850명을 연구대상에서 제외했다. 이에 총 150명을 대상으로 이명을 호소하는 102명을 실험군으로 선정했고, 이명을 호소하지 않는 48명을 대조군으로 분류했다.
   이명 환자에서는 이명의 자각적 표현검사로서 문진표와 설문지를 이용하였고, 이것은 '이비인후과학-두경부외과학'에 수록되어 있는 문진표⁸⁾를 근간으로 하여 작성했다. 그 내용에는 '이명의 발생부위(localization)', '유병기간(duration)', '발병형태(type of onset)', '이명성상(character)', '하루 중 가장 심해지는 시간 및 상황(time and situation of the day most problematic)', '일중변화상태(change of diurnal variation)', '이명약 복용여부', '특정 행위에 따른 이명의 악화여부', '음주력', '흡연력' 항목을 포함했다(Table 1).
   모든 대상자에서 기본적인 병력청취와 신체검사(키와 체중 측정), 이경검사, 고막운동계측검사, 측두골단순촬영, 혈액검사(혈색소, 간효소수치, BUN, 크레아틴, 혈당 등)를 시행했다. 전 대상에서 순음청력검사(GSI 61, Grason-Stadler Inc, Madison, USA)를 시행했고, 이명이 있는 환자에서는 이명에 대해 음고저비교검사(pitch match test)와 음크기평형검사(loudness balance test)를 시행했으며, 최소차폐치검사(minimal masking level test)와 잔류억제(residual inhibition)는 선택적으로 시행했다. 다른 기질적 원인을 배제하기 위해 필요시 전정기능검사, 측두골의 컴퓨터단층촬영 또는 자기공명영상과 전기와우도검사를 시행했다.
   모든 대상자에서 혈중 총콜레스테롤, 저밀도지단백(low density lipoprotein) 콜레스테롤, 고밀도지단백(high density lipoprotein) 콜레스테롤, 지단백(a), 그리고 중성지방치를 측정했다. 본 병원에서는 총콜레스테롤은 효소를 이용한 비색법으로 자동화학분석기(TBA-200FR, Toshiba Medical Systems, Tokyo, Japan)로 측정하고, 저밀도와 고밀도지단백은 직접측정법으로 정량분석을 시행한다. 지단백(a)는 네펠로메터(Behring Nephelometer, Dade Bering, Marburg, Germany)를 사용하여 면역비탁법에 의해 구하고, 중성지방은 GPO효소법-유리글리세롤 소거법으로 측정한다. 이 검사 결과상 혈중 총콜레스테롤치가 200 mg/dL 이상, 저밀도지단백치 100 mg/dL 이상, 고밀도지단백은 40 mg/dL 이하, 중성지방치 150 mg/dL 이상, 그리고 지단백(a)치 14 mg/dL 이상인 경우를 죽상동맥경화의 고위험군인 지단백이상혈증(dyslipoproteinemia)으로 정의하고, 이것의 집단별 유병률(prevalence)을 각각 구하여 비교했다.
   순음청력검사의 청력역치와 혈중 지단백치의 평균값에 대한 통계분석은 t-test를, 고지단백혈증의 유병률에 대한 것은 Chi-square test로, 그리고 이명과 혈중 지단백치의 연관성은 Spearman's correlation test를 사용했다. 통계분석프로그램은 SPSS(Statistical Package for the Social Sciences, version 15.0)를 이용했고 유의수준은 5% 이하로 하였다. 검사에 대한 모든 환자의 동의하에 연구를 진행했고 병원 임상시험윤리위원회의 심의를 통과했다.

결     과

   앞서 기술한 배제기준을 적용하여 선정한 대상자 중 주관적 이명을 호소하는 이명군은 102명, 이명을 경험하지 않은 대조군은 48명이었다. 60세 이상의 폐경기 여성은 여성호르몬 영향에 의해 남성과 지단백 혈중농도의 차이가 있기 때문에 남성만을 대상으로 했다.⁹⁾ 이때 평균연령은 이명군에서 67.3세(60∼81)였고 대조군은 69.0세(60∼78)로 두 군 간의 연령 차이는 없었다(t-test, p>0.05)(Table 2).
   이명군에서 이명 특성에 대한 문진 및 설문조사 결과는 다음과 같다. 이명의 발생부위는 양측(63명, 61.8%)이 편측(39명, 38.2%)보다 더 많이 발생했고, 편측은 좌측(21명, 20.6%)이 우측(17명, 17.6%)보다 많았다. 발병형태는 서서히 발생한 경우(64명, 62.3%)가 갑자기 발생한 경우(38명, 37.7%)보다 많았으며, 첫 발병보다 이명이 악화된 경우는 71명(69.6%)이었고, 똑같은 경우 29명(28.4%), 약간 호전된 경우는 2명(2.0%)이었다. 유병기간은 평균 7.0년(6개월∼20.0년)이었고, 소리의 성상은 매미 또는 귀뚜라미와 같은 벌레소리(47명, 46.1%)가 가장 많았고, 바람소리(24명, 23.5%), 기계소리(31명, 30.4%) 순이었다. 하루 중 이명이 가장 심한 시간은 종일 심한 경우(67명, 65.7%)가 가장 많았고, 밤이나 새벽에 심한 경우(32명, 31.4%), 주간에 심한 경우(3명, 2.9%) 순이었다. 그리고 이명이 가장 심한 때는 대화 혹은 소음이 있을 때(45명, 44.2%)가 가장 흔했고, 잠잘 때(26명, 25.5%), 조용한 때(18명, 17.6%), 스트레스를 받을 때(13명, 12.7%) 순으로 나타났다. 내원 당시 이명약을 복용하고 있는 경우는 78명(76.5%)이었고, 모두 본원에서 처방 받았다(Table 1). 이명약으로는 38명(37.3%)은 buflomedil pyridoxal phophate(PIRXANE^®, 600 mg/day)를, 32명(31.4%)은 trimetazine hydrochl-oride(VASTINAN^®, 60 mg/day)를, 그리고 8명(7.8%)은 ginko-bioloba(GINKOMIN^®, 240 mg/day)를 사용했고, 서로 병용투여는 하지 않았다. 그러나 대조군에서는 전술한 약물을 복용하지 않았다.
   순음청력검사는 이명군과 대조군 모두에서 시행하여 4분법으로 구한 결과, 회화영역에서 청력도의 평균값은 이명군에서 공기전도는 47.0±24.0 dB, 골전도는 43.5±21.8 dB이었고 대조군에서 공기전도는 46.0±22.9 dB, 골전도는 43.1±22.0 dB이었으며, 두 군 간에 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(t-test, p>0.05)(Table 2). 이명 환자의 청력도 유형을 살펴보면 모든 환자에서 감각신경성 난청이었으며, 회화영역에서부터 서서히 감소하는 하강형(descending type)이 60명(58.8%)으로 가장 많았고, 회화영역은 정상인데 고음역에서 급격히 떨어지는 급강하형(abrupt drop type)은 26명(25.5%), 모든 영역에서 동시에 청력저하된 직선형(flat type)은 10명(9.8%), 그리고 불규칙하여 분류하지 못한 경우는 6명(5.9%)이었다. 이명에 대한 음크기평형검사는 81.5±20.0 dB이었고, 85 dB 주위가 18명(17.6%)으로 가장 많았으며 95%에서 45 dB 이상이었다. 또한 음고저비교검사는 5,363±1,441 Hz였고, 6,000 Hz 주변에서 45.1%로 가장 많으며 대부분의 환자가 4,000 Hz 이상으로 96.1%에 해당되었다(Fig. 1).
   혈중 지단백의 측정결과를 살펴보면, 평균값이 총콜레스테롤은 이명군 175.6±36.6 mg/dL, 대조군 163.6±53.7 mg/dL이고, 저밀도지단백 콜레스테롤은 이명군 105.8±32.9 mg/dL, 대조군 102.9±37.6 mg/dL이며, 고밀도지단백 콜레스테롤은 이명군 51.9±15.8 mg/dL, 대조군 46.6±12.2 mg/dL였고, 중성지방은 이명군 154.8±89.4 mg/dL, 대조군 154.5±88.3 mg/dL였다. 그리고 상기 측정치의 평균값은 두 군 간의 통계학적으로 의미있는 차이는 없었다(t-test, p>0.05)(Table 2). 반면 지단백(a)의 평균값은 이명군에서 22.3±20.8 mg/dL로 대조군의 13.6±12.9 mg/dL보다 높게 측정되었고 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(t-test, p<0.05)(Table 2). 하지만 지단백의 혈중농도와 이명의 음크기(Spearman's correlation test, r=0.008, p>0.05) 및 음고저(r=0.026, p>0.05) 간의 상관관계분석에서 비례관계를 보이지 않았다(Table 3).
   두 군 간에 고지단백혈증 유병률을 계산해 본 결과, 지단백이상혈증이 있는 경우는 총콜레스테롤은 이명군 23명(22.5%), 대조군 10명(20.8%)이었고, 저밀도지단백은 이명군 53명(52.0%), 대조군 23명(47.9%)이었다. 또한 고밀도지단백 콜레스테롤 저하는 이명군 35명(34.3%), 대 조군 17명(35.4%)이었고, 고중성지방혈증은 이명군 42명(41.5%), 대조군 19명(40.0%)이었다(Fig. 2). 그리고 고지단백(a)혈증은 이명군 27명(26.5%), 대조군 12명(25.0%)이었다(Table 4). 이 측정치들은 두 군 간의 통계학적 차이는 없었다(chi-square test, p>0.05).

고     찰

   이명은 외이, 중이, 내이 및 후미로를 포함한 전체 청각계 중 어느 부위의 장애에 의해 야기되는 현상으로 신경의 과활동(hyperactivity) 혹은 과민반응(oversensitivity)에 의해 생기는 중추신경계의 비정상적 활동의 결과이다.⁴⁾ 와우의 감각세포가 파괴되어 외부의 음자극이 박탈되면서 말초신경이 활성화되어 이명이 발생한다는 환청각수용(phantom auditory reception)에 대한 가설이 제시됐고,³⁾ 이에 중추신경계의 신경가소성(neural plasticity) 때문에 청각자극이 없어진 상황에서 신경억제작용이 사라져 신경 과활동 및 과민반응이 발생하여 이명이 발생한다.⁴⁾
   외국 문헌들을 살펴보면 고지단백혈증, 당뇨 등과 같은 대사질환이 내이장애를 일으켜 이명이 발생한다고 한다. 당뇨병이 내이에 대사장애를 일으켜 이명과 난청을 유발하고,¹⁰⁾ 원인불명의 이명과 난청 환자의 25%에서 중성지방과 전베타지단백(prebetalipoprotein)이 증가됐다고 한다.⁵⁾ 또 비만 및 고지단백혈증이 이명, 현훈, 감각신경성 난청과 관련이 있고,⁷⁾ 고식이지방과 고지단백혈증을 식이요법을 통해 조절함으로써 내이 증상이 일부 교정됐다고 한다.⁶⁾ 여기서 제시하는 발병기전은 고지단백혈증에 의해 와우의 혈관조(stria vascularis) 내에 죽상동맥경화성 변화가 생기면서 만성 허혈과 내림프의 생화학적 변화가 발생하여 와우의 감각세포가 손상되기 때문에 이명이 발생한다는 것이다. 하지만 내이 질환을 가진 환자 중 고지단백혈증의 유병률이 5.1%에서 75%까지 다양하게 보고되고 있어 고지단백혈증과 이명 간의 연관성은 아직까지 논란이 많다.^5,6,7) 다른 문헌에서는 내이 질환자 중 27.1%가 당뇨병이 있고 45.8%에서 고지단백혈증이 있지만 당뇨만 내이 질환과 연관이 있고 고지단백혈증은 관계없다고 했다.¹¹⁾ 그는 전술한 여러 문헌들^5,6,7)에서 식이요법으로 현훈, 이명, 난청의 증상이 감소했지만 이 사실만으로는 충분한 병태생리학적 증거가 되지 못하기 때문에 고지단백혈증이 내이장애를 유발한다고 볼 수 없다고 반박했다.
   본 연구에서는 고령군의 이명은 비고령군에서의 이명과 어느 정도 다른 발생원인과 병태양상을 가질 것이라는 가정하에 젊은 환자보다는 고령 환자에서 고지단백혈증이 많고 장기간 이에 노출되었을 것으로 사료되어 만 60세 이상의 환자를 대상으로 선정했다. 그리고 이들을 대상으로 혈중 지단백을 측정하고 이명과의 연관성에 대해 살펴보았다. 이에 저자들은 일반적 지단백이상혈증의 유병률은 이명 환자에서 대조군과 차이가 없으며, 지단백의 혈중농도가 이명의 음크기 및 음고저와 연관성이 없는 것을 확인했다. 다만 지단백(a)의 혈중 평균농도가 이명환자에서 유의하게 증가되어 있고 이것은 죽상동맥경화증의 고위험군에 해당하는 수준이었다.
   지단백(a)는 최근 허혈성 심 질환과 뇌혈관 질환의 주요 원인인 죽상동맥경화를 유발하는 독립위험인자로 알려졌다.¹²⁾ 이것의 증가는 저밀도지단백 콜레스테롤보다 동맥경화를 3배 이상 더 많이 유발한다.¹³⁾ 혈중농도가 20~40 mg/dL 이상일 때 관상동맥 질환이나 뇌혈관 질환이 많이 발생하고, 미국심장학회에서는 혈중 지단백(a)가 30 mg/dL 이상시 심장 질환의 발생 위험이 1.75배 증가하기 때문에 14 mg/dL 이하로 유지할 것을 권고하고 있다.¹⁴⁾ 이것은 간에서 합성되며, 플라즈미노겐 유사체(plasminogen homology)로서 혈관 내에서 플라즈미노겐이 플라즈민(plasmin)으로 활성화되는 것을 방해하여 섬유소융해(fibrinolysis)를 억제함으로써 혈관의 죽상경화를 야기하고 혈전증을 일으켜 혈관을 폐쇄한다.¹²⁾ 그리고 저밀도지단백과 유사한 물질로서 저밀도지단백 콜레스테롤의 증가와 고밀도지단백 콜레스테롤의 감소를 유도하여 당뇨, 고혈압, 심장 및 신 질환, 뇌혈관 질환을 유발 혹은 악화시킨다. 하지만 고지단백(a)혈증이 이명, 현훈, 난청과 같은 내이 질환을 유발하는가에 대한 연구는 국내외에서 아직 미비한 실정이다. 이에 타 연구와는 달리 본 연구에서는 지단백(a)를 모든 환자에서 측정했다.
   이것의 농도는 유전적으로 대부분 결정되기 때문에 각 개인에 있어 평생 일정하며 일중 시간에 따른 변화가 없고, 성별, 당뇨, 고혈압의 유무, 흡연의 정도에 따라서도 변화가 없으며, 총콜레스테롤, 중성지방, 고밀도 저단백질 등과 같은 다른 지질 및 지단백의 농도와도 관계가 없다.¹⁵⁾ 그러나 급성 염증성 반응, 만성신부전 등의 일부 질환에서는 이차적으로 증가한다. 신 질환자에서 사망률을 증가시키고,¹⁶⁾ 말기신부전 환자에서 심혈관 질환을 증가시키며 신이식술 후 신기능이 개선되면서 지단백(a)의 혈중 농도가 급격히 낮아진다.¹⁷⁾ 
   반면 간경변은 유일하게 이차적으로 이 농도가 감소하는 질환으로 알려졌다.¹⁸⁾ 지단백(a)는 다른 지질과는 달리 식이 및 운동요법 등의 비약물요법에 대하여 효과를 보이지 않는다.¹⁵⁾ Cholestyramine과 같은 bile sequestrant, HMG-CoA reductase inhibitor, niacin 등의 약물 단독요법에는 효과가 없고,¹⁹⁾ niacin과 neomycin, colestipol과 niacin 혹은 lovastatin 등의 병합요법에서 일부 감소한다.²⁰⁾ 폐경 후 여성에서 여성호르몬(estrogen) 투여가 지단백(a)를 감소시키며,⁹⁾ 현재까지는 LDL-apheresis나 plasmapheresis가 가장 효과있다. 이외에도 음주, 비타민 E, ω-3 지방산, N-acetylcystein이 농도에 영향을 미친다고 하지만 논란이 있다. 따라서 혈중 지단백(a) 농도를 효과적으로 감소시키는 약물의 필요성이 강력히 요구되고 있으나, 유전적 요인 외 농도 조절기전은 불명확하다.
   본 연구에서 고령의 이명 환자에서 고전적 지단백의 혈중 농도와 지단백이상혈증의 유병률은 동일한 연령대의 노인들과 차이가 없었지만, 이명을 호소하는 노인 환자에서는 뇌혈관의 죽상동맥경화증의 독립위험인자인 지단백(a)의 혈중 농도가 정상 상한치 14 mg/dL보다 의미있게 높았다. 고지단백(a)혈증을 가진 노인들은 죽상동맥경화의 고위험군이며 와우혈관 근처 뇌혈관의 죽상동맥경화성 변화로 인해 직·간접적으로 청각전달 신경계에 영향을 미쳐 이명이 유발 혹은 악화될 가능성이 있다. 따라서 향후 고령의 이명 환자에서 다른 지단백이 정상범위 내에 있더라도 지단백(a)를 측정하여 지속적으로 확인할 필요가 있다. 그러나 고지단백(a)혈증에 대한 이명군에서의 유병률은 난청을 가진 정상 노인들의 것과 차이가 없다는 점과 이것의 혈중농도가 이명의 음크기 및 음고저와 연관성이 부족하다는 것 때문에 본 연구에서 두 질환의 연관성은 확실하지 않다.
   개인마다 고지단백(a)혈증에 노출된 기간이 다르며 이 기간 정도에 따라 죽상동맥경화 발생 및 악화에 미친 영향이 달라질 수 있기 때문에 장기간 추적관찰이 필요하다. 왜냐하면 본 연구와 같은 단면조사연구(cross-section study)에서는 시간 변수가 간과되기 때문에 장기간 추적관찰을 통해 고지단백(a)혈증자에서 이명의 발생률(incidence)에 대한 비교연구가 필요하다. 또한 만 60세 이상의 고령 환자를 대상으로 선정한 결과 이명군과 대조군 모두에서 감각신경성 난청을 보였지만 회화영역의 청력역치 평균값은 차이가 없었기 때문에 이로 인한 영향은 두 군에서 모두 동일하다고 가정하였으나 실제로 노인성 난청에 의한 영향을 완전히 배제할 수 없는 한계가 있다. 따라서 고령 환자뿐만 아니라 30~50대의 청장년층을 포함한 연구가 필요하다. 그리고 내원 당시 이명을 호소하는 노인 중 말초혈관확장제를 복용하고 있는 노인이 많았는데, 이 약제에 의해 혈류장애가 개선되어 이명에 대한 고지단백(a)혈증의 역할이 감소할 수 있기 때문에 약물의 영향에 대한 연구도 필요하다.

결     론

   이명은 노인 인구의 증가로 인해 점차 증가하는 추세이며 다양한 치료법들이 제시되고 있는 상태이다. 그럼에도 그 기전과 치료방법이 정립되지 않아 많은 연구가 진행되고 있다. 저자들은 이명의 원인으로 고지단백혈증을 살펴 본 결과 이명 환자에서 일반적 고지단백혈증의 빈도가 대조군과 다름없고 서로 연관성이 없었지만, 심장, 신장, 뇌 등의 혈관에 죽상동맥경화를 일으키는 독립위험인자로 알려진 지단백(a)가 이명 환자에서 증가됨을 확인했다. 아직 이명과 지단백(a)의 연관성이 명확한 것은 아니지만, 고지단백(a)의 영향으로 와우와 중추청각신경계로 가는 혈관들에 비특이적으로 죽상동맥경화와 혈전증이 생겨 혈류장애가 생긴다면 이명의 발생 혹은 악화에 영향을 미칠 수 있다. 향후 다수의 연구대상의 확보와 다양한 생화학적, 분자생물학적 혹은 생물학적 접근을 통한 연구가 필요하다.

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