교신저자：김용대, 705-717 대구광역시 남구 대명동 317-1  영남대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
교신저자：전화：(053) 620-3781 · 전송：(053) 628-7884 · E-mail：ydkim@med.yu.ac.kr

서     론

   악성 림프종은 면역계의 림프구에서 발생하는 악성 종양으로 신체 어느 부위에서나 발생할 수 있지만 주로 림프절 침범이 많고, 림프절 외에서 발생하는 경우 위장관, 비강 및 부비동, 비인두, 구개편도, 피부, 구강, 골, 뇌, 후두 등에 호발한다.^1,2)
   안면 중앙부에 생긴 원인 불명의 괴사성 질환을 다형성 세망증(polymorphic reticulosis), 정중선 육아종 증후군(midline granuloma syndrome), 정중선 치사성 육아종(midline lethal granuloma) 등으로 명명했으나, 면역조직화학적 검사기법이 발전하면서 이 질환의 대부분이 비강, 부비동, 비인두에 발생한 림프종인 것으로 밝혀졌다.³⁾ 비·부비동 및 비인두에 발생하는 림프종은 대부분 비호지킨 림프종으로 서구에서는 전체 비호지킨 림프종 중 0.2~2.0%만이 비·부비동 및 비인두에서 발생하지만 동양에서는 이보다 흔한 것으로 알려져 있다.^4,5)
   비·부비동 및 비인두에 발생한 악성 림프종의 임상양상 및 치료방법, 예후에 대한 연구는 서구인을 대상으로 한 것이 대부분이다. 한국인의 비·부비동 및 비인두에서 발생한 악성 림프종에 대해 국내에서 보고된 문헌은 매우 드물고, 보고된 문헌도 분석 대상이 된 환자의 수가 각각 6명⁶⁾과 13명⁷⁾으로 너무 적고 추적관찰기간도 매우 짧아 많은 정보를 제공하지 못했거나, 악성 림프종의 조직학적 아형 전체를 대상으로 하지 않고 NK/T 세포형 림프종만을 대상으로 한 연구⁸⁾만 보고되어 있다. 이에 저자들은 비·부비동 및 비인두의 악성 림프종으로 진단된 환자 26명의 의무기록을 후향적으로 조사하여 임상양상을 분석하고, 이에 따른 생존율을 분석하여 예후인자에 대하여 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

   1995년 1월부터 2004년 12월까지 10년간 조직학적으로 비강, 부비동 및 비인두에 발생한 악성 림프종으로 진단된 환자 중 추적관찰이 가능하였던 26명을 대상으로 하였다. 대상 환자의 의무기록을 이용하여 성별, 연령, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)활동도, 임상증상, 침범부위, 병기, 조직학적 분류, 혈청 lactate dehydrogenase(LDH) 수치, International Prognostic Index(IPI) 점수에 따른 해당 위험군, 치료방법 및 완전관해율, 생존율 및 예후인자 등을 후향적으로 분석하였다. IPI 점수는 1993년 International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factor Project에서 2,301명의 비호지킨 림프종에 대한 예후인자 분석을 시행하여 60세 이상의 연령, 정상치를 초과한 혈청 LDH치, 2~4점의 ECOG 활동도, 3~4기의 Ann Arbor 병기, 림프절 외 침범(extranodal involvement) 부위의 수가 2개 이상인 경우를 불량한 예후를 시사하는 5가지 독립예후인자로 제시하였으며, 악성 림프종 환자가 5개의 인자 중 몇 개에 해당하는지를 점수로 나타낸 것이다.⁹⁾ 그러나 비·부비동 및 비인두는 그 자체가 림프절 외 부위이므로 5가지 인자 중 림프절 외 침범의 수에 따른 인자는 제외하고 4점을 만점으로 계산하였다.
   조직학적 분류는 1994년 REAL(Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasm)을 토대로 한 WHO classification(1999년)에 의거하여 분류하였다. Ann Arbor staging(1988년)에 따라 병기를 구분하였고, 병기결정을 위해 혈액검사, 흉부 X선 촬영 또는 흉부 전산화단층촬영, 경부 및 복부 전산화단층촬영, 골수 천자 및 생검 등을 시행하였다.
   생존기간은 진단일로부터 사망일 또는 최종 추적일까지로 산정하였고, 완전관해는 임상적으로 측정 가능한 모든 병변 및 임상증상의 소실이 적어도 4주 이상 지속된 경우로 판정하였으며, 무병생존기간은 완전관해가 판정된 날부터 재발이 확인되거나 사망한 날까지의 기간으로 하였다.
   중앙생존율 및 5년 생존율 산정을 위해 Kaplan-Meier 법을 사용하였고, 예후인자에 따른 생존율의 단변량 분석을 위해 log-rank 법을 적용하였다. 단변량 분석에서 생존율에 영향을 미치는 예후인자를 분석대상에 포함시켜 Cox proportional harzard regression을 이용하여 다변량 분석을 시행하였다. 유의수준은 0.05를 기준으로 판정하였다.

결     과

연령 및 성별
   평균연령은 55세(16~79세)였고, 50대에서 8명으로 가장 높은 연령 분포를 보였으며 60세 이상이 11명(42.3%)이었다. 남녀비는 1.6：1(남자 16명, 여자 10명)이었다.

침범병소
   비강에 발행한 경우가 12예로 가장 많았으며, 비인두에 발행한 경우가 10예, 부비동에 발행한 경우가 4예였다.

임상증상
   내원시 호소한 증상은 코막힘과 B 증상이 각각 10예(38.4%)로 가장 많았다. B 증상은 10% 이상의 체중감소, 38도 이상의 발열, 야간발한의 세 가지 모두가 나타나는 것을 의미하는데, B 증상은 3기와 4기의 진행된 병기일수록 통계학적으로 의미있게 빈도가 높았다(p<0.05). 그 외 이충만감이 9예(34.6%), 안와주위부종과 두통이 각 8예(30.8%), 경부종물이 6예(23.1%), 코피가 4예(15.4%) 에서 동반되었다.

병  기
   Ann-Arbor 병기분류에 따라서 시행한 병기는 1기 10명(38.4%), 2기 9명(34.6%), 3기 4명(15.3%), 4기 3명(11.5%)의 분포를 나타냈다.

조직학적 분류
   모든 예에서 비호지킨 림프종이었으며, WHO 조직학적 분류상 T 세포형이 16명(61.5%)으로 B 세포형 10명(38.5%)보다 많았다. 조직학적 아형에 따른 분류는 NK/T 세포형이 11명(42.3%)으로 가장 많았으며, diffuse large B 세포형이 10명(38.5%), peripheral T 세포형이 5명(19.2%) 순이었다. 발생 부위에 따른 분포를 살펴보면, 비강과 부비동에서는 NK/T 세포형(56.3%)이 가장 많았으나, 비인두에서는 diffuse large B 세포형(60%)이 가장 많았다(Table 1).

Lactate dehydronase(LDH) 수치
   혈청 LDH 증가(>200 IU/ml)가 17명(65.4%)에게 있었으며, 3기와 4기의 진행된 병기와 B 증상이 있는 경우에서 LDH가 의미 있게 높았다(p<0.05).

치료방법 및 완전관해율
   항암화학요법이나 방사선치료의 단독요법 또는 두 가지의 병합요법을 시행하였다. 항암화학요법만을 받은 군은 10명(41.7%), 방사선 단독치료를 받은 군은 3명(12.5%), 항암화학요법과 방사선치료의 병합요법을 받은 군이 11명(45.8%)이었다.
   치료는 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 치료 방침¹⁰⁾을 따랐으며 항암화학요법을 기본방침으로 하였고 국소적 병변이거나 환자 연령이 높거나 신체의 전반적 상태가 좋지 않을 경우, 고식적 치료를 요할 경우 방사선 단독요법을 사용하였고, 항암화학요법 후에도 일차병변이 지속되거나 국소 재발된 경우에는 방사선치료를 병합하였다. 
   가장 많이 사용된 화학요법은 CHOP(cyclophosphamide 750 mg/m² intravenously on day 1, doxorubicin 50 mg/m² intravenously on day 1, vincristine 1.4 mg/m² intravenously on day 1, and prednisone 100 mg peroral on day 1-5)와 CEOP(cyclophosphamide 750 mg/m² intravenously on day 1, epirubicin 20 mg/m² intravenously on day 1-4, vincristine 2 mg intravenously on day 1, prednisone 100 mg peroral on day 1-5)였다. 화학요법약제는 조직학적 분류와 병기, 환자의 전신상태 등을 고려하여 선택하였으며, 21명 중 8명(38.1%)이 CHOP으로, 6명(28.6%)이 CEOP으로, 나머지 7명(33.3%)은 CVP(cyclophosphamide, vincristine, prednisone), M-BACOD (Methotrexate, Bleomicyn, Cyclophosfamide, Vincristine), IMVP-16/Pd(ifosfamide, methotrexate, etoposide and prednisone) 등으로 치료받았다. 병합요법 및 방사선 단독치료를 받은 14명의 방사선 조사용량은 평균 3,040 Gy였다.
   완전관해에 도달한 환자는 14명(53.8%)이었는데 단독요법군에서는 13명 중 5명(38.5%)에서, 병합요법군은 11명중 9명(81.8%)에서 완전관해를 보여 통계학적으로 의미 있는 차이를 보였다(p<0.05). WHO 조직학적 분류상 T 세포형, B 증상이 있는 군, 혈중 LDH 수치가 높은 군, ECOG 활동도 점수가 높은 군(2~4점), 단독요법을 받은 군, IPI 점수가 높은 군(3~4점)에서 완전관해율이 통계학적으로 의미 있게 낮았다(p<0.05)(Table 2).

생존율
   5년 생존율은 45.5%였고(Fig. 1), 재발률은 21.2%, 완전관해 후 무병생존기간은 중앙값이 24개월이었다. 생존율에 영향을 미칠 수 있는 요인에 대해 단변량 분석을 시행한 결과 T 세포형인 군, 진행된 병기인 군, B 증상이 동반된 군, 혈청 LDH 수치가 높은 군, ECOG 활동도 점수가 높은 군, 단독요법을 받은 군, IPI 점수가 높은 군에서 5년 생존율이 의미있게 낮았다(p<0.05)(Table 2). 나이와 성별은 생존율에 영향을 미치지 못하였다. 조직학적 아형에 따른 5년 생존율은 diffuse large B 세포형의 경우 88.9%, peripheral T 세포형은 40%, NK/T 세포형의 경우 28.6%였다. 단변량 분석에서 의미가 있는 것으로 나타난 변수를 대상으로 다변량 분석을 시행한 결과, 병기와 치료방법은 생존율에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(p<0.05)(Table 3).

고     찰

   한국인에서는 전체 악성 림프종의 88.6~94.7%가 비호지킨 림프종으로, 서구에 비해 그 비율이 높은 것으로 알려져 있다.^11,12) 이 연구에서는 전체 26명 모두가 비호지킨 병으로 나타났는데, 국내외 대부분의 연구들이 비·부비동에 발생한 림프종의 대부분이 비호지킨 림프종이라고 한 것과 같은 결과였다.^{3,5,13,14,15,16)}
   비·부비동에 발생한 림프종이 남자에서 호발하고 60대 이상에서 주로 발생하는 것으로 보고되고 있는데,^{5,13,14,15,16)} 본 연구에서는 남성에서 1.6배 호발하였고 평균연령은 52세였다. 비·부비동 림프종에서 연령이 예후에 영향을 미치는 지에 대해서는 논란이 많으며,^5,8) 본 연구에서는 성별과 연령이 완전관해율과 5년 생존율에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
   일반적으로 B 증상이 동반된 악성 림프종의 경우 예후가 불량한 것으로 알려져 있다.⁵⁾ 비·부비동 및 비인두의 림프종을 대상으로 한 본 연구에서는 10예(38.5%)에서 B 증상이 있었으며, B 증상이 있는 경우 5년 생존율과 완전관해율이 의미있게 낮은 것으로 나타났다.
   Ann Arbor 병기에 따른 분류는 국소질환 상태인 제1, 2기의 림프종이 73.6%로, 이는 다른 보고와 유사하였다.^8,15) 그러나 병기가 완전관해율에 영향을 미치는 인자로서는 통계학적으로 의미가 없는 것으로 나타나 다른 보고들과 차이가 있었는데, 이는 대상 환자 중 3, 4기에 해당하는 환자 수가 7명으로 비교적 적은 것에 기인한 것으로 생각된다. 그러나 다른 연구자들의 결과와 마찬가지로 병기가 5년 생존율에 영향을 미치는 중요한 인자인 것으로 나타났다.^5,14,15,16)
   유럽과 북미인의 경우 비·부비동 림프종의 55~85%를 B 세포형이 차지하고 있지만,^13,14) 한국인을 대상으로 시행한 본 연구에서는 T 세포형(61.5%)이 B 세포형(38.5%)보다 호발함을 알 수 있었다. 조직학적 아형을 좀 더 세분하여 분석하면, 본 연구에서는 NK/T 세포형이 42.3%로 가장 많은 것으로 나타났는데, 한국인의 신체 전반에 발생한 비호지킨 림프종을 대상으로 한 연구 중에서 대상 환자군이 1,466명으로 가장 큰 Ko 등¹²⁾의 연구에서는 총 81명의 비강 및 부비동 악성 림프종 환자에서 NK/T 세포형이 74.1%를 차지한다고 하여 본 연구결과와 그 비율에서 차이가 있었다. 이러한 차이는 Ko 등¹²⁾의 연구에서는 비인두를 제외하고 비강과 부비동에 발생한 림프종만을 조사하였고, 본 연구에서는 diffuse large B 세포형이 60%로 가장 흔한 아형이었던 비인두를 연구대상에 포함했기 때문인 것으로 생각된다. 
   한국인을 대상으로 한 연구 중에서 유일하게 부비동, 비강, 비인두 모두를 연구대상에 포함한 Kim 등⁷⁾의 보고는 대상 환자수가 13명으로 너무 적고, 발생부위별로의 조직학적 아형은 분석대상에 포함되지 않아 본 연구결과와의 비교는 불가능하였다. 따라서 NK/T 세포형 림프종이 한국인의 비강, 부비동, 비인두에 발생한 림프종 중 얼마만큼의 비율을 차지하고 있는지는 좀 더 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
   LDH는 인체 각 조직에 특정한 LDH 동위효소가 존재하고 악성 림프종에서는 LDH-3 분획이 증가하여 LDH 총 활성도가 증가하는데, 완전관해시 LDH 총 활성도는 정상화된다.¹⁷⁾ 악성 림프종 환자에서 LDH 활성도가 높은 경우 예후가 불량하다고 알려져 있으나,¹⁷⁾ Kim 등¹⁸⁾은 비·부비동에 발생한 NK/T 세포 림프종에서 혈청 LDH 활성도는 예후인자로서 의미가 없다고 하였다. 본 연구에서는 진단시 34.6%에서 혈청 LDH가 증가되었으며, 이들은 LDH 수치가 정상인 군에 비해 5년 생존율과 완전관해율이 낮은 것으로 나타났다.
   치료방법에 따른 5년 생존율은 단독요법(항암화학요법 또는 방사선요법)은 35.2%, 병합요법은 88.9%로 통계학적으로 의미 있는 차이를 보였으며, 완전관해율 역시 각각 38.5%, 81.8%로 유의한 차이를 보였다. Logdson 등⁵⁾이 보고한 비·부비동 림프종의 5년 생존율이 항암화학요법군은 71%, 방사선치료군은 38%였던 것과 비교해 볼 때 단독요법의 5년 생존율이 비교적 낮은 것으로 나타났으며, 병합요법의 결과를 제시한 문헌은 찾기 어려워 비교가 불가능하였다.
   본 연구에서 단독요법에서의 5년 생존율이 다른 연구에 비해 낮게 나타난 것은, 고령자이고 전신상태가 좋지 않을 경우에 방사선치료만을 시행했기 때문일 것으로 생각된다. 각 병기별로 치료방법에 따른 예후를 평가한다면 특정병기에서의 치료방법 선택에 많은 정보를 제공할 수 있겠지만, 이러한 분석을 하기에는 본 연구의 대상 환자수가 충분하지 않아 앞으로 더 많은 환자를 대상으로 한 분석이 필요하다.
   전체 5년 생존율은 45.5%로 나타나 국내외에서 보고된 비·부비동 림프종 생존율 35.1%~52.0%와 유사하였고,^5,13,15) 조직학적 아형 중 NK/T 세포형의 5년 생존율(28.6%)이 diffuse large B 세포형(88.9%)과 peripheral T 세포형(40%)보다 현저하게 낮은 것으로 나타났다. 각 인자에 따른 생존율의 단변량 분석에서 진행된 Ann Arbor 병기군(3, 4기), 조직학적 분류상 T 세포형, 혈청 LDH 활성도가 증가된 군, B 증상 존재군, ECOG 활동도 점수가 높은 군(2~4점), 치료방법에서 단독요법군, IPI 점수가 높은 군(3~4점)에서 생존율이 유의하게 낮았다. 다변량 분석에서는 단변량 분석에서 의미있는 예후인자였던 Ann Arbor 병기와 병합요법 유무가 통계적으로 의미가 없는 것으로 나타났는데, 이는 병기의 경우 3, 4기에 해당하는 환자의 수가 부족함으로 인한 것일 가능성이 높으며, 병합요법의 시행 여부는 환자의 전신상태와 조직학적 아형, 병기 등을 종합하여 결정하였기 때문에 생존율과는 유의한 관계가 없는 것으로 나타난 것 같다.
   IPI의 경우 연령, 혈청 LDH치, ECOG 활동도, Ann Arbor 병기 및 림프절 침범 장기의 수를 예후 인자로 삼고 있으나 이 연구에서는 연령은 예후 인자로서 통계적으로 의미가 없었고, 림프절 침범 장기의 수는 이 연구에서는 조사를 하지 못하여 비교할 수 없었다. 또한 서구인의 비·부비동 림프종을 대상으로 한 연구에서는 ECOG 활동도, Ann Arbor 병기, 혈청 LDH 수치, 조직학적 분류, 림프절 침범수, B 증상 유무, anthracycline 항암요법 등이 예후인자로서 작용한다고 보고되어 있는데,^5,11,13,19) 한국인을 대상으로 한 본 연구의 결과와 대체로 일치하였다.

요     약

   비강, 부비동 및 비인두 악성림프종 환자 26명을 대상으로 분석한 결과, 모두가 비호지킨 림프종이었다. 호발하는 조직학적 아형은 발생부위에 따라 다른 것으로 나타났는데 비강과 부비동에서는 NK/T 세포형(56.3%)이, 비인두에서는 diffuse large B 세포형(60%)이 가장 흔한 조직학적 아형이었다. 평균 5년 생존율은 45.5%였으며, 생존율에 영향을 미치는 인자는 조직학적 분류, Ann Arbor 병기, B 증상 유무, 혈청 LDH 수치, ECOG 활동도, 치료방법, IPI 점수인 것으로 나타났다.

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