교신저자：이지웅, 139-706 서울 노원구 공릉동 215-4  원자력병원 이비인후-두경부외과
교신저자：전화：(02) 970-2173 · 전송：(02) 970-2403 · E-mail：enthn@kcch.re.kr

서     론

   수질성 갑상선 암종은 외배엽의 신경내분비조직에서 발생하고, 칼시토닌과 carcinoembryonic antigen(CEA)을 분비하는 부여포 C 세포(parafollicular C-cell)에서 기원하며, 반면 유두상 암종은 내배엽에서 발생하고 갑상선 호르몬과 갑상글로불린(thyroglobulin)을 합성하는 여포 세포에서 기원한다.
   갑상선 암종에서 수질성 암종의 비율은 약 5~10%이나, 한국인에서는 1.2%로 낮게 보고되며, 유두상 암종의 비율은 89.8%이고, 미세 암종도 증가하는 추세이다.¹⁾ 기원이 다른 수질성 암종과 유두상 암종이 동시에 발생하는 증례는 국내외에서 극히 드물게 보고되고 있다.
   비반회 후두 신경은 일반적인 반회 후두 신경의 경로를 취하지 않고, 미주 신경에서 직접 분지하여 후두로 주행하는 신경의 기형으로, 대부분 우측에서 발생하고, 태생기 발생과정 중 쇄골하동맥의 기형에 기인하며, 빈도는 1% 미만이다.^2,3)
   저자들은 우측 비반회 후두 신경을 동반한 갑상선 수질성-유두상 미세 동시 암종 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

증     례

   36세 여자 환자로 건강 검진에서 시행한 경부 초음파 검사에서 8×6 mm 크기의 우측 갑상선 결절을 주소로 2006년 6월 21일 본원에 내원하였으며, 세침흡인 세포검사 결과 여포성 종양이 의심되었다. 음성변화, 안면홍조, 설사, 연하곤란 등의 특이 증상은 없었고, 성대 운동은 정상이었으며, 경부 림프절 종대도 관찰되지 않았다. 과거력 및 가족력은 특이 사항이 없었고, 갑상선 기능검사상 free T4(1.43 ng/dl), T3 (0.86 ng/ml), TSH(1.93 μIU/ml)는 정상 범위였으며, 수술 전에 수질성 암종의 가능성을 염두에 두지 않아 칼시토닌 및 CEA는 측정하지 않았다.
   2006년 7월 21일 수술 중 동결 절편 검사 결과 갑상선 우엽 결절은 여포성 종양이 의심되고, 3 mm 크기의 갑상선 주변 림프절 2개 중 1개에서도 전이가 확인되지 않아, 부갑상선을 보존하며 우엽 갑상선 절제술 및 협부 절제술을 시행하였다. 우엽 갑상선 절제술 시 반회 후두 신경이 통상적인 주행경로에서 확인되지 않았고, 경부 전면에서 식도연을 따라 우쇄골하 동맥의 박동이 손가락으로 촉지되어 미주 신경으로부터 직접 분지하는 비반회 후두 신경을 의심하였고, 경부 전산화단층촬영을 재검토하여 우측 쇄골하동맥이 식도 뒤로 주행하는 혈관 기형으로 인한 비반회 후두 신경을 확인하여 보존할 수 있었다(Figs. 1 and 2).
   수술 후 성대 마비는 없었고 영구조직 절편병리 검사에서 9×8 mm 크기의 수질성 암종과 중앙부 림프절 2개 중 1개에서 전이를 보였고, 초음파 검사에서 발견되지 않았던 2개의 유두상 암종(4×4 mm, 1×1 mm)이 추가로 확인되었다. 수술 후 시행한 복부 전산화단층촬영상 부신(adrenal gland)의 이상 소견은 없었으며, PTH(parathyroid hormone, 17.2 pg/ml), VMA(vanillymandelic acid, 3.1 mg/day), metanephrine(17.21 pg/ml)은 정상 범위였으며, 칼시토닌과 CEA도 각각 1.10 pg/ml, 2.23 ng/ml로 정상 범위였다. RET (Rearranged during Transfection) 유전자 검사에서 돌연변이는 관찰되지 않았다.
   2006년 8월 11일 완성 갑상선 절제술 및 양측 중앙부와 측경부 림프절 청소술을 시행하였으며, 조직병리 검사상 추가적인 암종이나 림프절 전이는 발견되지 않았다. 잔존 갑상선 조직을 제거하기 위해 2007년 1월 29일부터 3일간 100 mCi의 131I 방사성 동위원소 치료를 시행하였고, 술 후 3개월, 6개월에 시행한 칼시토닌과 CEA는 각각 1.0 pg/ml, 1.24 ng/ml 및 1.5 pg/ml, 1.21 ng/ml로 정상 범위였다.

고     찰

   갑상선 수질성 암종은 칼시토닌을 분비하는 갑상선 부여포 C세포에서 기원하는 암종으로 산발형의 비율은 75~80%이고, 유전성이 있는 가족형은 20~25%이며, 다발성 내분비종양(MEN 2A, MEN 2B) 및 가족성 갑상선 수질성 암종으로 분류된다. 진단 시 경부 림프절 전이는 약 50%에서 발견되며, 원격전이는 약 15%에서 나타나는 등 고분화 갑상선 암종에 비해 예후가 나쁘다. 산발형 수질성 암종은 갑상선 결절이나 경부 림프절 종대를 주소로 내원하는데, 안면 홍조, 설사, 쿠싱 증후군 등을 일으킬 수도 있다. 세침흡인 세포검사에서 특징적인 세포모양이나 칼시토닌에 대한 면역화학염색 또는 혈청 칼시토닌 수치 상승으로 수질성 암종을 의심할 수 있다. 갑상선 결절 환자에서 수질성 암종을 선별하기 위해 칼시토닌을 측정할 것인지는 논란이 있다. 과거 5년간, 초음파 유도하 세침흡인 세포검사와 혈청 칼시토닌 검사로 진단된 미세 수질성 암종이 증가한다는 보고가 있으나,^4,5) 한국에서는 수질성 암종의 빈도가 낮아 혈청 칼시토닌 검사는 권고되지 않는다.⁵⁾
   본 증례는 우엽 및 협부 절제술 후 조직병리결과 고형성 성장을 하는 종양세포가 판 또는 육주형으로 관찰되었으며, 호산성 세포질을 가지고 핵은 중등도의 과염색성과 비정형성을 보였다. 면역염색에서는 칼시토닌 및 CD56이 양성이었으며, CK19는 음성으로 수질성 암종에 합당한 소견이었고, 중앙부 림프절전이가 2개 중 한 개에서 수질성 암종의 전이가 확인되었으며, 같은 엽에서 다발성 미세 유두상 암종이 추가로 확인되었다(Fig. 3).
   수질성 암종의 수술 전 검사로는 혈청 칼시토닌, CEA, 갈색세포종 및 부갑상선기능 항진증 유무를 확인해야 하며, RET유전자 검사도 권고되고 있다. 본 증례는 복부 전산화단층 촬영상 정상 소견이었고, RET 유전자 검사에서 돌연변이가 발견되지 않아 산발형 수질성 암종으로 확인되었다.
   갑상선 유두상 암종은 내배엽에서 기원하고 전체 갑상선 암종 중 80~90% 차지하며 증가 추세이다. Davis 등⁶⁾은 갑상선 암종의 빈도가 1973년에 비해 2002년은 2.4배 증가했으며, 유두상 암종은 2.9배 증가하고, 1 cm 미만이 49%, 2 cm 미만이 87%였다고 보고하고 있다. 국내에서도 유두상 암종은 1987년부터 1996년까지 10년간 평균 76.5%에서 2002년 89.8%로 증가하고, 미세 암종도 증가하는 추세이다.¹⁾
   비반회 후두 신경은 대동맥궁의 비정상적인 태생기의 발달로부터 생긴다. 혈관 기형을 발견할 수 있는 검사로는 흉부 단순촬영과 식도조영술, 전산화단층촬영, 자기공명영상, 혈관 조영술 등이 있다. 그러나 이러한 검사들은 대부분 술 후 재검토나 검사에서 확인되는 경우이며 대부분으로 술자의 의심이 없이는 이 기형을 발견하기 쉽지 않다. 갑상선 절제술 시 통상적인 주행경로에서 반회 후두신경을 찾을 수 없는 경우, 이 신경 기형의 가능성을 생각하여 갑상선 상극에서 신경을 찾은 후 이를 박리하여 미주신경의 분지임을 확인하고 갑상선을 절제하는 것이 합병증을 예방할 수 있는 방법이다.^2,3)
   1981년 Lamberg 등⁷⁾이 갑상선 수질성-유두상 동시 암종을 처음으로 기술한 이후 드물게 보고되고 있으며, 국내에서는 2001년 Choi 등⁸⁾이 1예를 보고한 바 있다. 수질성-유두상 동시 암종은 한 개의 결절에서 두 개의 암종이 있는 증례와 두 개 이상의 결절에서 독립적으로 수질성 암종 및 유두상 암종이 존재하는 증례로 구분되고 있다.
   2004년 WHO 갑상선 암종 분류⁹⁾에 의하면, 혼합성 수질성-여포 세포 암종(mixed medullary and follicular cell carcinoma)으로 구분되며, 한 개의 결절에서 기원이 다른 암종이 공존하거나, 전이된 림프절에서 동시 암종이 존재하는 증례도 보고되고 있다.¹⁰⁾ 이러한 동시 암종 발현 가능성은 공유모세포(common stem cell)로 생각되는 최종새궁체(ultimobranchial body)에서 다른 기원의 암종이 동시에 발현한다는 가설,¹¹⁾ 갑상선은 내배엽에서 유래된 모세포들이 부여포 세포와 여포 세포로 될 수 있다는 가설, 암종의 충돌 현상(collision phenomenon)¹²⁾과 종양 전환에 관여하는 공통의 종양발생 자극 가능성 등이 있다.
   반면 두 암종의 발생이 연관 관계가 없는 단순 동반 가능성이다. 이는 유두상 암종의 발생 비율이 높다는 점과 동시 암종의 증례가 극히 드물다는 사실 등이 단순 동반의 가능성을 뒷받침해준다. Biscolla 등⁴⁾은 조직병리학적으로 확인된 수질성 암종 190예 중 유두상 암종 27예(13.8%)가 우연히 발견되었고, 다른 쪽 갑상선에서 77%, 미세 암종이 77.8%나 되어 우연종의 가능성이 높다고 하였다. 본 증례 역시 건강 검진에서 발견된 갑상선 결절 환자로 우엽 갑상선 절제술 후 조직 병리검사에서 미세 수질성 암종과 독립적으로 다발성 병소의 미세 유두상 암종이 확인되었고, 우측 비반회 후두신경도 단순 병발하였을 것으로 사료된다.
   갑상선 수질성 암종의 기본적인 치료는 양측성 질환의 가능성이 높기 때문에, 갑상선 전절제술을 시행하고 중앙부 림프절 청소술을 권고하고 있다. 측경부 림프절 청소술은 수질성 암종의 크기가 1 cm 이상이거나, 중심부 림프절 전이가 있거나, 초음파 검사상 림프절 전이가 의심되는 경우 동측 림프절 청소술을 고려해야 한다. 본 증례는 수질성 암종과 림프절 전이, 다발성 유두상 암종도 확인되어, 완성 갑상선 절제술과 중앙부 및 측경부 림프절 청소술을 시행하였으나 갑상선과 림프절에서 추가적으로 암종은 발견되지 않았다.
   수술 후 잔존암의 평가를 위한 기본적인 검사는 칼시토닌와 CEA 수치를 측정하는 것이다. 본 증례는 완성 갑상선 절제술 및 경부 림프절 청소술 후 3개월, 6개월에 시행한 칼시토닌 및 CEA 수치는 정상범위 이내였다.
   방사성 요오드 치료는 수질성 암종에 직접적인 영향은 없으나, 잔존 갑상선 조직을 제거하기 위해 시행되며 본 증례는 100 mCi를 투여하였다.
   수질성 갑상선 암종의 예후는 5년 및 10년 생존률이 83.2%, 73%이고, 예후는 진단 시 나이가 젊으며, 여성이고, 갑상선에 국한된 경우 높은 생존율을 보이고, 나이가 많을수록, 높은 병기일수록 예후가 불량하다.¹³⁾ 산발형 미세 수질성 암종은 예후가 좋으며, 수술 후 칼시토닌 수치가 71.1%가 정상이 되었고, 암종의 크기가 1 cm 이상인 환자는 33.6%에서 정상 수치가 되었다는 보고도 있다.¹⁴⁾ 수질성 암종과 수질성-유두상 동시 암종의 예후는 차이가 없는 것으로 보고되고 있다.¹⁵⁾

1. Korea Central Cancer Registry and Ministry of Health and Welfare. Republic of Korea. Annual Report of the Korea Central Cancer Registry;2002.

2. Lee GH, Kwon SU, Kim YJ, Lee BC. A case of nonrecurrent inferior laryngeal nerve. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2000;43(6):674-7.

3. Hermans R, Dewandel P, Debruyne F, Delaere PR. Arteria lusoria identified on preoperative CT and nonrecurrent inferior laryngeal nerve during thyroidectomy: A retrospective study. Head Neck 2003;25(2):113-7.

4. Biscolla RP, Ugolini C, Sculli M, Bottici V, Castagna MG, Romei C, et al. Medullary and papillary tumors are frequently associated in the same thyroid gland without evidence of reciprocal influence in their biologic behavior. Thyroid 2004;14(11):946-52.

5. Lee JH, Shim YS, Lee YS, Lee GH, Park SJ. A clinical study of medullary thyroid carcinoma: 12 cases. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 1999;42(5):627-33.

6. Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in United States, 1973-2002. JAMA 2006;295(18):2164-7.

7. Lamberg BA, Reissel P, Stenman S, Koivuniemi A, Ekbolm M, Mäkinen J, et al. Concurrent medullary and papillary thyroid carcinoma in the same thyroid lobe and in siblings. Acta Med Scand 1981;209(5):421-4.

8. Choi HS, Lim YC, Kim JY, Chung TY. A case of concurrent medullary and papillary carcinoma of the thyroid gland. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2001;44(1):116-8.

9. Hedinger CE, Williams ED, Sobin LH. World Health Organization Histological Classification of Tumours. Histological Typing of Thyroid Tumours 2004 Springer Verlag: Berlin Heidelberg New York;2004.

10. Papotti M, Negro F, Carney JA, Bussolati G, Lloyd RV. Mixed medullary-follicular carcinoma of the thyroid. A morphological, immunohistochemical and in situ hybridization analysis of 11 cases. Virchows Arch 1997;430(5):397-405.

11. Holm R, Sobrinho-Simoes M, Nesland JM, Sambade C, Johannessen JV. Medullary thyroid carcinoma with thyroglobulin immunoreactivity. A special entity? Lab invest 1987;57(3):258-68.

12. Rossi S, Fugazzola L, De pasquale L, Braidotti P, Cirello V, Beck-Peccoz P, et al. Medullary and papillary carcinoma of the thyroid gland occurring as a collision tumour: Report of three cases with molecular analysis and review of literature. Endocr Relat Cancer 2005;12(2):281-9.

13. Bhattacharyya N. A population-based analysis of survival factors in differentiated and medullary thyroid carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 2003;128(1):115-23.

14. Beressi N, Campos JM, Beressi JP, Franc B, Niccoli-Sire P, Conte-Devolx B, et al. Sporadic medullary microcarcinoma of the thyroid: A retrospective analysis of eighty cases. Thyroid 1998;8(11):1039-44.

15. Papotti M, Volante M, Komminoth P, Sobrinho-Simoes M, Bussolati G. Thyroid carcinomas with mixed follicular and C-cell differentiation patterns. Semin Diagn Pathol 2000;17(2):109-19.