교신저자：정연우, 139-706 서울 노원구 공릉동 215-4  원자력병원 이비인후-두경부외과
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서     론

   하시모토 갑상선염은 1912년 하시모토가 처음 보고한 갑상선 질환으로 자가 면역에 의해 발생하는 만성 림프구성 갑상선염이다. 중년 여성에서 대부분 발생하며, 미국 및 일본에서 가장 많이 발병하는 갑상선 질환으로, 대부분 초기에는 증상이 없으나 병이 진행되면 갑상선 기능이 저하될 수 있다.
   1955년 Dailey 등¹⁾이 갑상선염과 동반된 갑상선 암종에 대해 처음 보고한 이후 여러 문헌에서 0.3~58%의 다양한 동반율을 보이고 있다. 갑상선염이 유두상 암종의 발병 위험을 증가시키는지, 생존율에 영향을 미치는지는 아직도 많은 논란이 있다. 이에 저자들은 수술로 확진된 갑상선염과 동반된 유두상 암종에 대한 이해와 진단 및 치료에 도움을 얻고자 본 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

   2004년 7월부터 2005년 6월까지 만 1년간 본원에서 갑상선 결절로 수술한 366명 중 조직병리학적으로 갑상선 유두상 암종으로 확인된 278명을 후향적으로 분석하였다. 타 병원에서 수술한 예나 재발되어 수술한 예는 제외하였다. 남자가 31명이었으며, 여자는 247명으로 남녀 비는 1대 7.9였다. 연령은 15세부터 77세까지 다양한 분포를 보였고, 평균 연령은 45세였다.
   갑상선염이 동반된 유두상 암종 환자 68명과 동반되지 않은 유두상 암종 환자 210명을 구분하여 임상 양상을 비교 분석하였다. 갑상선염의 진단은 특징적인 기질의 림프구 침윤, 림프구 소포와 여포 상피의 호산성 변화를 기준으로 하였다(Fig. 1). 통계 처리는 Chi-square test를 사용하여 검정하였고, 유의 수준은 p-value가 0.05 이하인 경우를 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.

결     과

조직병리학적 분류에 따른 하시모토 갑상선염의 동반 비율
   366명의 환자 중 악성 종양이 299명으로 81.7%를 차지하였으며, 유두상 암종이 278명(92.9%), 여포상 암종 15명(5%), 저분화 암종 2명(0.7%), 수질성 암종 2명(0.7%) 순이었다. 유두상 암종 278명은 갑상선염이 동반된 환자가 68명으로 24.5%였고, 다른 암종에서는 갑상선염의 소견이 없었으며 이는 통계적으로 유의하였다(Table 1).

갑상선염이 동반된 유두상 암종 환자의 임상적 특징
   평균 연령은 하시모토 갑상선염이 동반된 유두상 암종 환자가 43.9세, 동반되지 않은 환자는 45.8세로 1.9세 낮았으나 통계적 유의성은 없었고, 60세 이상은 없었다. 성별은 남자가 1명, 여자가 67명(1：67)으로 갑상선염이 동반되지 않은 유두상 암종 환자군(1：6)에 비해 여자가 압도적으로 많았으며, 이는 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 종양의 크기는 평균 1.31 cm로 두 군 간에 차이가 없었다.
   갑상선 기능 검사상 98.5%에서 정상 소견을 보였고, 갑상선염이 동반된 유두상 암종 환자는 다발성 암종 존재 유무(16.2% vs. 19.2%) 및 갑상선 피막외 침범(32% vs. 46%), 림프절 전이율(25% vs. 29.5%) 등에 있어서 유두상 암종만을 가진 환자에 비해 낮은 결과를 보였으나, 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 항갑상글로블린 항체(anti-thyroglobulin Ab) 양성율은 66.7%로 유두상 암종만을 가진 환자군의 6.6%에 비해 유의하게 높았다(Table 2).

세침흡인 세포검사
   갑상선염이 동반된 유두상 암종 환자의 수술 전 세침흡인 세포검사의 진단적 예민도는 동반되지 않은 경우보다 약 5% 낮았으나(82.6% vs. 87.6%) 통계학적 유의성은 없었다(Table 3).

수술 범위 및 합병증
   수술 범위는 갑상선염이 동반된 환자군에서 전절제술을 55.9%에서 시행하였고, 국소 침범이 심한 증례는 없었으나, 동반되지 않은 환자군의 경우 전절제술 시행 비율(57.6%)은 차이가 없었지만, 국소 침범한 증례가 많아서 기관 부분절제술 9예, 종격동 림프절청소술 1예, 식도 침범으로 인한 식도 일차봉합술 3예를 시행하였다. 수술 후 합병증은 영구적인 반회 후두신경 마비(0% vs. 1.4%), 일시적인 저칼슘혈증(13.2% vs. 10.5%), 영구적인 저칼슘혈증(2.9% vs. 1.4%) 등의 항목에서 통계적으로 유의하지 않았다(Table 4).

예후 인자
   TNM 병기분류에 의하여 갑상선염을 동반한 유두상 암종 환자에서 유두상 암종만을 가진 환자에 비해 1병기가 많고(69.1% vs. 57.6%), 3병기 및 4병기는 적었다. AMES 분류에서는 저위험군이 많았고(85.3% vs. 76.2%), MACIS 분류는 6 미만이 많았으며(95.6% vs. 88.6%), 7 이상은 없었다(Table 5).

고     찰

   1955년 Dailey 등¹⁾이 하시모토 갑상선염과 동반된 갑상선 암종에 대해 처음 보고한 이후 갑상선염이 유두상 암종의 발생과 연관성이 있는지, 다른 임상 양상은 차이가 있는지, 예후에는 어떤 영향을 미치는지에 대해 많은 논란이 있다.
   Dailey 등,¹⁾ Lindsay 등,²⁾ Hirabayashi 등,³⁾ Ott 등,⁴⁾ Singh 등⁵⁾의 많은 저자들은 하시모토 갑상선염과 유두상 암종의 발생이 연관되어 있다고 보고하였다. Wirtschafter 등⁶⁾은 갑상선 유두상 암종의 초기 단계에서 발현되는 RET/PTC1 및 RET/PTC3이 하시모토 갑상선염에서도 95% 발현되어 암종의 전단계라고 주장했으며, 다발성 병소의 빈도에 관여한다고 추론했다. 반면에 Crile 등,^7,8) Woolner 등,⁹⁾ Meier 등¹⁰⁾은 연관성이 없다고 주장하였고, Tamimi¹¹⁾는 갑상선염이 암종 발생에 연관이 없고, 유두상 암종이 갑상선 조직에 림프구성 침윤을 자극한 결과라고 주장하였다. 본 연구에서는 유두상 암종이 갑상선염과 동반된 비율은 24.5%였고, 여포상 암종 등 다른 암종은 동반된 예가 없어서 갑상선염과 유두상 암종의 발생이 연관성이 있는 것으로 나타났다.
   갑상선염을 동반한 유두상 암종 환자의 평균 연령은 Singh 등⁵⁾은 41세, Loh 등¹²⁾은 38세로 보고하여, 갑상선염을 동반하지 않은 환자보다 2~3세 더 낮았다고 보고하였으며, 본 연구에서도 평균 43.9세로 1.9세 더 낮았고, 60세 이상은 없었다. 그리고 남녀 비가 1대 67로 보통의 갑상선 유두상 암종의 남녀 비에 비해 여자가 압도적으로 많았다.
   대다수의 보고에서 세침흡인 세포검사의 진단적 예민도는 85% 전후이고, 특이도는 90~99%이며, 악성종양의 위음성률은 5~10%, 위양성률은 1~6% 정도이다. 하시모토 갑상선염과 동반된 유두상 암종의 진단율은 90% 이상으로 보고되고 있으나 본 연구에서는 83.6%로 약간 낮았으며, 악성 의심이 8.9%였다. 갑상선염이 동반되지 않은 유두상 암종의 진단률은 88.8%, 악성 의심 4.3%로서 두 군 간에 세침흡인 세포검사 진단률의 차이는 없었다.
   유두상 암종에 대한 수술 범위는 전향적인 비교 연구가 없기 때문에 아직도 일치된 견해가 없이 논란이 많으나 최근에는 갑상선 전절제술을 하는 경향이 많다. 2006년 미국 갑상선학회에서 제안한 치료 지침서에는 갑상선 엽절제술은 주변 경부 림프절 전이가 없으며, 크기가 작고, 저위험군이며, 고립되고, 갑상선 내에 국한된 유두상 암종에서 적합한 치료라고 권고하고, 대부분의 갑상선암 환자들에게는 처음 수술로 갑상선 근전절제술이나 전절제술을 고려하여야 한다고 권고하였다. 최근 미국에서 5,584명의 수술 환자 중 77.4%에서 전절제술을 암의 병기나 조직 형태에 관계없이 시행한 것으로 나타났고 이는 수술 수기의 발달로 부갑상선 기능저하증이나 반회 후두신경 손상 등의 합병증이 낮아진 결과라고 생각된다. 본 연구에서 갑상선염의 동반 여부에 따른 수술 방법의 차이는 전절제술을 시행한 경우가 각각 55.9%, 57.6%로 차이가 없었으나, 갑상선염이 동반되지 않은 경우에는 주변 조직으로 침습이 심하여 기관 부분절제술 10예, 식도 봉합술 3예, 종격동 림프절 청소술 1예를 시행하였고, 수술 합병증에도 통계적인 차이는 없었지만 암의 침범에 의한 반회 후두신경 절제술로 인한 영구 반회 후두신경마비가 3예(1.4%) 발생하여 국소 침범이 다소 심한 경향이 있었다.
   갑상선 피막외 침범 및 림프절 전이율에 대해서 Loh 등¹²⁾은 갑상선염이 동반된 경우 각각 7.8% 및 25.8%로 갑상선염이 없는 환자에서의 23.3% 및 43.3%에 비해 유의하게 낮은 결과를 나타내었으며, 42.2%의 환자에서 다발성 암종이 발견되었으나 이는 유의한 차이는 아니었다고 보고하였다. 본 연구에서도 갑상선 피막외 침범률은 32%, 림프절 전이율은 25%로 나타나 갑상선염을 동반한 환자에서 더 낮은 결과를 보였고, 16.2%에서 다발성 암종이 발견되었으나 통계적으로 유의한 수준은 아니었다.
   갑상선염이 장기간 동반된 경우 갑상선 기능이 떨어지는 경향을 보일 수 있으나, 본 연구에서는 대부분의 환자가 정상 상태였으며, 항갑상글로블린 항체(anti-thyroglobulin Ab) 양성률은 갑상선염을 동반한 경우 66.7%를 나타내어 동반되지 않은 경우의 6.6%에 비해 높은 소견을 보였다.
   갑상선 유두상 암종의 예후는 1954년 Sloan 등¹³⁾에 의해 예후 인자들을 이용한 임상적 병기를 결정하는 시도가 있었던 후, TNM 병기분류, EORTC 체계, AMES 분류, AGES 점수, MACIS 점수, Ohio 분류 등 많은 병기 결정을 위한 체계들이 있으며, 가장 권고되는 것은 TNM 병기분류 체계이다. AMES 분류에 의하면 고위험군은 46%의 사망률을, 저위험군은 1.8%의 사망률을 보였고, MACIS 점수에 따른 20년 암 사망률은 6점 미만에서는 1%, 6~6.99점에서는 11%, 7~7.99점에서는 44%, 그리고 8점 이상에서 76%이었다. 예후 인자들 중 가장 중요한 것으로는 원격전이 여부, 환자의 연령, 종양의 파급 정도 등이다. 이와 관련하여 하시모토 갑상선염이 동반된 유두상 암종의 예후에 대해서도 논란이 많다. Prior¹⁴⁾ 등은 갑상선 암종은 갑상선염에 영향을 받지 않고 종양 자체의 경과대로 진행한다고 보고한 반면, Loh 등¹²⁾은 갑상선염과 동반된 유두상 암종은 치료 후 통계적으로도 유의하게 재발률 및 암사망률이 낮았고, 조기 병기의 환자가 많았으며, 이는 자가 면역 염증 반응이 갑상선 암종의 성장과 전이를 억제하는데 관여할 것으로 추론했다. Kashima 등¹⁵⁾도 갑상선염을 동반한 유두상 암종 환자는 10년 생존율이 95%이고, 갑상선염을 동반하지 않은 유두상 암종 환자는 85%로 갑상선염이 동반된 경우에 높은 생존율을 보고하였고, Matsubayashi 등¹⁶⁾은 갑상선염이 없는 유두상 암종은 재발률이 18.6%인데 비해 갑상선염과 동반된 경우는 2.8%로 현저히 낮았다고 보고하였다. 본 연구의 경우 TNM(AJCC and UICC) 병기분류, AMES 병기분류, MACIS 점수분류로 임상 병기를 분석한 결과 갑상선염과 동반된 유두상 암종 환자가 통계적으로 유의한 결과는 아니지만, 낮은 임상 병기, 저위험군, 6 미만의 환자가 다소 많아 생존율은 더 좋을 것으로 예측된다.

결     론

   하시모토 갑상선염은 다른 암종과 달리 유두상 암종에서만 24.5%의 높은 빈도를 보여 유두상 암종의 발생과 연관성이 있을 것으로 사료되고, 진단 및 치료 방법은 갑상선염의 동반 여부와는 차이가 없었으나 갑상선염이 동반되지 않은 경우 국소 침범이 심한 양상을 보였다. 갑상선염이 동반된 환자는 여자가 압도적으로 많았고, 낮은 임상 병기(TNM), 저위험군(AMES staging system), 6 미만(MACIS scoring system)이 다소 많아 더 높은 생존율을 기대할 수 있으나 통계학적으로 유의한 수준의 차이는 없었다. 그러므로 향후 장기적 관찰 및 예후에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.

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