교신저자：이강대, 602-702 부산광역시 서구 암남동 34번지  고신대학교 의과대학 이비인후과학교실
교신저자：전화：(051) 990-6248 · 전송：(051) 245-8539 · E-mail：kdlee@ns.kosinmed.or.kr

서     론

   지난 수십 년간 수술 술기의 발달, 방사선 치료와 항암 치료의 발전으로 두경부암의 국소 치료에 있어 많은 진전이 있어 왔다. 그러나 국소 치료의 진전에 비해 환자의 생존율은 크게 향상되지 못하였는데, 이는 이차 원발암 및 원격전이에 의한 사망이 전체 두경부암 환자 사망의 많은 원인이 되고 있기 때문이며 이 중 이차 원발암에 의한 사망의 원인은 약 25%를 차지하는 것으로 보고되고 있다.¹⁾²⁾
   두경부, 식도 및 상부 호흡기의 점막은 동일한 편평상피세포로 구성되어 있으며, 동일한 외부의 자극을 받는다. 그러므로 두경부암, 식도암, 폐암은 다발성으로 발생하거나(동시성암) 혹은 시간 간격을 두고 발생할 수 있다(이시성암). 이러한 현상을 common field theory 혹은 field cancerization이라고 하며 흡연과 음주 등의 유발요인이 관계하는 것으로 알려져 있다.³⁾ 특히 이차 원발 식도암은 두경부암의 6~9%에서 발견되며 이는 두 번째 혹은 세 번째로 흔한 이차 원발암이다.¹⁾⁴⁾ 식도암은 그 자체로 공격적 성향을 가지고 있어 5년 생존율이 4~24%로 예후가 좋지 않다.⁵⁾ 따라서 전암성 병변이나 조기 식도암을 발견하는 것은 두경부암의 치료와 예후에 있어 매우 중요하다. 그러나 기존의 바륨 검사나 전통적인 육안적 내시경으로는 이런 조기 병변의 발견이 어려울 수 있어 루골용액을 이용한 내시경이 활용되고 있다.⁶⁾ 
   식도 내시경에 루골용액이 활용되는 것은 정상 식도 편평상피가 글리코겐을 함유하고 있는 데 기인한다. 루골용액 내의 요오드와 글리코겐이 반응하여 정상 식도점막은 갈색으로 염색되나, 전암성 병변이나 식도암의 경우 글리코겐의 결핍으로 점막이 루골용액에 염색 되지 않아 흰색 혹은 노란색을 띄게 되어 병변의 육안적 구별이 가능하게 된다.⁶⁾⁷⁾
   두경부암에서 식도암이 동반되는 경우가 많기 때문에 외국의 경우 이차 원발 식도암에 대한 연구 및 조기 발견을 위한 노력들이 계속되어 왔으나, 상대적으로 국내의 보고는 미미한 현실이다. 본 연구에서는 두경부암 환자에서 조기 식도암을 발견하는 데 있어 루골용액을 이용한 식도 내시경 선별검사를 시행하여 그 유용성에 대해 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

대  상
   2003년 11월에서 2004년 11월까지 본원 이비인후-두경부외과에서 두경부암으로 진단된 62명(그룹 I-동시성 식도암 연구군)을 대상으로 동시성 식도암의 발현을 관찰하기 위하여 전향적인 식도 내시경 선별검사를 시행하였다. 또한 이전에 두경부암으로 진단 받고 추적관찰 중이던 46명(그룹 II-이시성 식도암 연구군)에 대해서도 같은 기간 동안 이시성 식도암의 발현을 관찰하기 위하여 식도 내시경을 시행하였다. 그룹 I에서 환자들은 남자 57명, 여자 5명이었으며 32세에서 85세까지의 연령분포(평균 64세)를 보였다. 그룹 II는 남자 41명, 여자 5명이었고 32세에서 77세까지의 연령분포(평균 59세)를 보였으며, 이들은 두경부암을 진단 받을 당시 바륨 검사를 통해 이차 원발 식도암의 가능성이 배제되었던 환자들로 식도 내시경을 하기까지 7개월에서 75개월(평균 27개월)의 추적관찰기간이 있었다. 
   그룹 I의 62명은 구강암 13명, 인두암 22명, 후두암 26명, 원발불명 전이암 1명이었으며 그룹 II의 46명은 구강암 3명, 인두암 11명, 후두암 29명, 원발불명 전이암 및 타액선암이 3명이었다(Table 1).

방  법
   그룹 I과 II의 환자들은 본원 소화기 내과에서 위, 식도 내시경(Olympus, Tokyo, Japan) 선별 검사를 시행하였다. 먼저 전통적인 방법대로 내시경으로 식도와 위를 육안으로 관찰하였다. 이후 내시경의 카테터를 통하여 2% 루골용액 10~20 ml를 전체 식도 점막에 분무하여 식도 점막을 염색하였으며, 초과된 루골용액은 생리식염수로 씻어낸 후 흡인하여 시야를 확보하였다. 루골용액으로 염색된 식도 점막을 내시경으로 다시 한 번 관찰하여 염색되지 않는 부분이 있으면 모두 조직검사를 시행하였다. 

결     과

그룹 I(동시성 식도암 연구군) 
   총 62예 중에서 내시경 소견 상 염색되지 않는 부분이 관찰되었던 예는 34예(54.8%)였다. 이들의 병리 조직검사를 통해 10예(16.1%)에서 이형성, 4예(6.4%)에서 식도암을 진단하였으며 나머지 20예(32.3%)는 식도염, 과증식이었다(Table 2). 이형성으로 진단된 10예는 경도 이형성 9예, 중등도 이형성 1예였다. 
   그룹 I에서 발견된 동시성 이차 원발 식도암 4예는 원발부위로 성문상부가 2예, 구인두와 하인두가 각각 1예였다(Table 3). 4예의 식도암 중 1예(Bormann type II)는 내시경 소견 상 궤양성 병변을 보이는 뚜렷한 병변을 관찰할 수 있어 육안으로도 진행성 식도암을 의심할 수 있었으나, 3예(superficial esophageal cancer IIb+IIc)에서는 정상조직과 구분이 어려운 편평한 소견을 보여 병변의 발견이 어려웠고 루골용액에 염색되지 않는 부분을 조직검사를 통해 조기 식도암으로 진단할 수 있었다(Fig. 1). 2005년 9월 현재 4명의 환자 중 2명은 사망하였으며, 2명은 항암치료 후 추가적인 치료를 거부하였다(Table 3). 

그룹 II(이시성 식도암 연구군)
   총 46예 중 내시경 소견 상 염색되지 않는 부분이 관찰 되었던 예는 21예(45.6%)였다. 이들의 병리 조직검사 상 2예(4.3%)는 이형성, 5예(10.8%)는 식도암으로 진단되었으며 나머지 14예(30.5%)는 식도염과 과증식이었다(Table 4). 2예의 이형성은 모두 경도 이형성이었다. 
   그룹 II의 이시성 이차 원발 식도암으로 진단된 5예의 원발부위로는 성문상부와 구인두가 각각 2명, 하인두가 1명이었다. 이들은 모두 두경부암으로 진단 시 바륨 식도 조영술에서 특이소견이 발견되지 않았으나 7~57개월 후 시행한 식도 내시경을 통해 이차 원발 식도암이 발견되었으며, 병리 조직검사에서 조기 식도암이 3예, 진행성 식도암이 2예였다. 3예의 조기 식도암(superficial esophageal cancer IIb+IIc)은 육안적인 내시경 소견 상 편평한 소견을 보여 병변의 구별이 어려웠으나 루골용액을 분무하고 난 후 병변을 발견할 수 있었고 병리 조직검사를 통하여 식도암으로 진단되었다. 조기 식도암으로 진단된 3예 중 다발성 전이로 사망한 1예를 제외한 2예에서 각각 식도절제술과 내시경적 점막 절제술(Endoscopic mucosal resection：EMR)을 시행하여 2005년 9월 현재 재발소견은 없으며. 진행성 식도암으로 진단된 1예는 항암 치료 후 더 이상의 치료를 하지 않았고, 1예는 치료를 거부하였다(Table 5). 

고     찰

   두경부암에서 이차 원발암은 대부분 두경부, 식도와 폐에서 발생하며, 이차 원발암이 동반될 경우 예후가 좋지 않아 5년 생존율이 동시성암은 12%, 이시성암은 26% 정도이다.⁹⁾¹⁰⁾ 특히 이차 원발 식도암이 발견되면 진단된 후 2년 내에 사망률이 90%에 이를 정도로 예후가 좋지 않다고 보고된다.¹¹⁾ 하지만 최근에는 내시경적 점막 절제술 등의 치료의 발전으로 인하여 조기 식도암의 경우 생존율이 증가하고 있다. 그러므로 조기에 이차 원발 식도암을 발견하는 것은 이차 원발 식도암이 빈발하는 두경부암의 치료에 있어서도 필수이다. 식도암이 융기나 궤양 등의 병변이 있는 경우 비교적 쉽게 발견할 수 있으나 굴곡이 없는 편평형 병변의 경우에는 충분한 시간을 두고 조심스럽게 관찰하는 것이 필요하며, 그렇게 하더라도 조기 식도암의 경우는 바륨 검사나 전통적인 육안적 내시경으로 진단하기가 어려운 경우가 흔하다.¹²⁾¹³⁾ 그러나, 루골용액을 사용함으로써 크기가 작거나 편평하여 육안으로 구별이 어려운 병변도 발견할 수 있으며 그 정확한 범위와 다발성 병변을 찾아낼 수 있다. Shiozaki 등¹³⁾은 178명의 두경부암 환자에서 루골용액을 이용한 내시경을 시행하여 13명의 이차 원발 식도암을 발견하였으며 이중 9명은 조기 식도암으로 바륨 검사나 육안적인 내시경으로는 진단할 수 없었음을 보고하였다. 본 연구에서도 9명의 이차 원발 식도암 환자에서 6명은 육안으로 구별이 어려운 조기 식도암 환자였다. 따라서 루골 염색은 치료가 가능한 조기 식도암을 발견하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.
   루골용액을 이용한 내시경은 식도 이형성의 진단과 추적관찰에도 유용하다. 식도 이형성은 잠재적으로 식도암으로 진행될 수 있어 정기적인 내시경 추적관찰과 조직 검사를 필요로 한다.¹⁴⁾ Alfio 등¹²⁾에 따르면 첫 내시경에서 중등도의 이형성으로 진단된 환자가 14개월 후에 시행한 내시경에서는 상피내암으로 진단되었으며, 첫 내시경에서 식도염으로 진단되었던 다른 환자에서는 25개월 후에 시행한 내시경에서 경도의 이형성으로 진단되었음을 보고하였다. 이를 근거로 하여 루골용액에 염색되지 않는 부분을 가지는 환자들은 12개월, 이형성으로 진단된 환자의 경우 6개월마다 내시경 추적관찰을 권장하고 있다. Antonioli 등¹⁵⁾은 식도의 중증 이형성에서는 약 30%에서, 경도 이형성에서는 약 15%에서 침습암으로 발전된다고 보고하였다. 따라서 식도의 이형성은 두경부암의 이차 원발 식도암을 예견할 수 있는 중요한 인자가 될 수 있을 것이다. 본 연구의 경우 이형성이 총 12예에서 발견되었다. 이들 중 1예는 중등도 이형성, 나머지는 경도 이형성이였으며, 정기적인 내시경 추적관찰이 필요하다고 생각된다.
   식도암은 공격적 성향을 가지는데 점막하층의 침범이 있을 경우 약 50%에서 혈행성, 임파성 전이를 야기할 수 있으며, 이럴 경우 5년 생존율은 치료와 무관하게 10~20% 정도이다.¹³⁾ 하지만 점막하층의 침범이 없는 조기 식도암은 주위 림프절 전이가 거의 없어 수술적 제거로 인한 치료의 가능성이 높다. 식도암의 조기 진단과 치료는 생존율을 80~100%로 향상시킨다는 보고가 있으며¹⁶⁾¹⁷⁾ 따라서 무증상 환자에서의 조기 진단으로 환자의 생존율의 향상을 기대할 수 있다. 
   두경부암 환자에서는 호흡기와 상부 소화기에 다발성으로 암이 발생할 수 있다. 이 현상은 field cancerization의 개념으로 설명되어 왔다.¹⁸⁾ Field cancerization이란, 반복적인 발암물질의 노출이 유전적 변성을 축적시키고 궁극적으로 독립적이고 다발성의 암을 초래할 수 있다는 것이다. 구강, 인두, 식도는 연속된 편평상피세포로 덮여 있으므로 흡연과 음주로 인한 지속적이고 만성적인 자극은 이 부위에 다발성의 이형성이나 암을 유발할 수 있다.^3)8)11) 최근 연구를 통해 두경부암 환자에서 식도암의 발생에 흡연과 음주가 중요한 위험인자로 보고되고 있다.⁸⁾¹¹⁾ Okumura 등⁸⁾은 이차 원발 식도암을 동반한 두경부암 환자에서 그렇지 않은 환자군에 비해서 상대적으로 흡연과 음주의 양이 많음을 보고하여, 과음주 및 과흡연군에서 다발성암을 찾기 위한 보다 세심한 관찰을 필요로 하며 음주 및 금연에 대한 교육이 필요하다고 하였다. 
   Hashibe 등¹⁹⁾이 구강암 환자를 대상으로 시행한 연구에 따르면, 총 30,221명의 환자를 평균 10년 정도 관찰한 결과 방사선 단독 치료 혹은 수술과 방사선의 병합치료를 선택한 환자군이 수술적 치료만을 시행한 환자군보다 식도암을 포함한 이차 원발암의 발생이 의미 있게 증가하였다고 보고 하였다. 이는 두경부암의 주 치료 중 하나인 방사선 치료 자체로도 면역 기능을 저하시키고, 유전적 변성을 일으켜 이차 원발암을 일으킬 가능성이 높음을 보여준다.¹⁹⁾ 본 연구에서는 방사선치료와 이차 원발 식도암의 발생을 증가 시켰는지 알 수는 없지만, 이를 위해서는 더 많은 환자를 대상으로 항암제, 방사선, 수술적 치료에 대해 이차 원발암과의 상관관계를 규명하기 위한 연구가 필요할 것으로 보인다.
   두경부 영역에서 하인두는 해부학적으로 식도와 연속된 편평상피를 가지며, 흡연과 음주라는 동일한 위험인자를 가진다.^8)11)20) 두경부암 중에서 특히 하인두암은 식도암과의 동반이 많다는 보고들이 있어왔다. Shigeru 등²⁰⁾은 두경부암 환자 3,000명을 대상으로 시행한 식도 내시경을 통해 261명(8.7%)에서 이차 원발 식도암을 발견하였으며, 원발 부위로는 하인두가 137예(41.9%)로 가장 많았고, 후두 71예(21.7%), 구인두 49예(15.0%), 혀 29예(8.9%), 구강저 28예(8.6%) 순이였다고 보고하였다. 본 연구에서 이차 원발암이 발견된 9예의 원발 부위로는 후두가 4예로 가장 많았으며, 구인두 3예, 하인두 2예였고 구강은 없었다. 이는 제한된 수에서의 결과로 후두암 환자가 연구의 반 이상을 차지하며, 구강암 환자는 수는 상대적으로 적은 것에 기인한다고 생각된다. 
   루골용액을 이용한 내시경은 부작용이 거의 없어 안전하게 시행할 수 있다. 중증의 식도염, 미란성 식도염이 있는 환자에서는 흉부나 상복부에 작열감을 일으킬 수도 있지만 이런 부작용도 물이나 점막 보호제를 투여함으로써 해결할 수 있다.¹²⁾ 루골용액을 이용한 내시경은 암 뿐만 아니라 다른 양성 병변에서도 염색되지 않는 부분을 가지기 때문에 식도암을 진단하는데 있어 특이도는 낮다. 그러나 위음성을 보이지 않기 때문에 식도의 이형성이나 조기 식도암을 진단하는데 높은 민감도를 보이는 검사이며, 따라서 선별검사로 시행하기에 좋은 검사 방법이다.¹²⁾ 
   두경부암의 조기 진단과 치료의 발전으로 지난 수십 년 간 국소 치료는 많은 향상이 있어 왔으며, 종래와는 달리 두경부암 자체로 사망하는 증례는 점차 감소되고 있다. 이에 따라 타 장기의 이차 원발암도 더욱 증가 할 것으로 추측된다. 금후에는 두경부암의 조기 진단과 치료 뿐 아니라 타 장기의 이차 원발암을 조기 발견, 조기 치료하는 것이 필요하며, 이를 통해 두경부암 환자의 생존율의 향상을 기대할 수 있을 것이다. 

결     론

   루골용액을 이용한 내시경 선별 검사를 통해 62예의 두경부암 환자 중 4예(6.4%)에서 동시성 식도암과 두경부암을 치료받은 46예의 환자중 5예(10.8%)에서 이시성 식도암을 발견하였다. 총 9예의 식도암 중에서 6예가 조기 식도암으로, 기존의 육안적인 내시경을 시행하였을 경우 진단에 어려움이 있었으리라 생각된다. 본 연구를 통해 두경부암의 진단 시 뿐만 아니라 추적관찰 동안에도 내시경 선별검사가 반드시 필요함을 알 수 있었다. 루골용액의 이용은 이차 원발 식도암을 조기에 발견하는데 유용하며 이런 조기 발견을 통해 환자에게 치료적 기회를 줄 수 있으리라 생각된다. 

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