교신저자：김경수, 135-750 서울 강남구 도곡동 146-92  연세대학교 의과대학 이비인후과학교실
              전화：(02) 2019-3463 · 전송：(02) 3463-4750 · E-mail：ydrhinol@yumc.yonsei.ac.kr

서     론

   만성 부비동염의 수술에서 부비동 내시경 수술의 효용성이 확립되어 있으나 내시경 수술 후 유착은 7.6%에서 38%까지 보고되고 있다.¹⁾²⁾ 내시경 수술의 주요 실패 원인으로 점막 질환의 재발과 해부학적 폐쇄를 들수 있는데, 이중 해부학적 폐쇄를 유발하는 윈인으로 자연공의 협착과 유착 형성이 중요한 원인이며, 또한 유착은 내시경을 이용한 재수술 환자의 56%에서 관찰될 정도로 흔한 질환이다.³⁾⁴⁾ 이러한 유착을 방지하는 방법으로 비강 내 패킹이나 스텐트(stent) 삽입, 흡수성 유착방지제의 사용, 비강 세척과 분무형 스테로이드제, 수술 시 점막 손상을 최소화하거나 부분적 중비갑개 절제술 혹은 중비갑개 내측 전위술 등의 방법이 이용되고 있다.^5)6)7)8)
   이중 흡수성 유착방지제는 수술 부위에 물리적 장벽(physical barrier)을 형성하여 유착을 방지하고 일정 기간의 상처 치유가 끝난 다음에는 분해 혹은 흡수가 일어나 소멸되며 재료 자체 및 분해 산물은 비강 점막에 손상을 주거나 인체에 흡수 시 유해하지 않는 성질을 보여 수술 후 이를 제거할 필요가 없으므로 임상적으로 비과 영역에서 사용하기에 적절하다 하겠다.⁹⁾¹⁰⁾ 흡수성 유착방지용 재료로 다당류인 oxidized regenerated cellulose, sodium hyaluronate(HA), sodium carboxymethyl cellulose(CMC), dextran 등이 사용되고 있는데, 최근 HA와 CMC를 이용한 유착방지 연구가 활발하다.^{11)12)13)14)15)} 
   HA는 활액이나 유리체액, 세포외 기질 등을 구성하는 생체 고분자로 1934년 Meyer와 Palmer가 처음 발견하였으며 긴 선형의 음이온성 다당류로서 D-glucuronic acid와 N-acetyl-D-glucosamine으로 이루어져 있으며 생체 적합성과 생체 흡수성이 뛰어난 고분자이다. HA는 재료의 특성 상 높은 점성과 탄력성을 보이는데 이러한 특징으로 수술 시 노출된 조직표면을 덮어 섬유소의 형성을 억제함으로서 유착을 방지하는 물질로 알려져 있다.¹²⁾¹⁶⁾ 한편 CMC는 식물의 cellulose를 원료로 화학적 개조(reformation)를 통해 만들어진 분자량이 비교적 적은 수용성 고분자로 인체에는 분해 효소가 없어 쉽게 분해되지 않으며 생체 내 흡수가 느려 잔류 시간이 길어져 물리적 장벽으로써 효과적으로 작용할 수 있는 특징을 지니고 있다.⁹⁾ 이처럼 HA와 CMC는 유착방지에 좋은 효과를 보이며, 백서에 대해 여러 흡수성 유착방지제를 사용한 연구에 의하면 HA와 CMC가 장유착 억제에 우수한 효과를 보인다고 하였다.¹⁰⁾ 그러나 HA와 CMC가 부비동 수술 후 유착방지에 어떠한 효과를 보이는가에 대해서는 연구가 미미한 실정이다. 
   이에 저자들은 유착방지 능력이 우수한 것으로 알려져 있는 HA와 CMC의 혼합 용액인 GUARDIX-SL^®을 내시경 부비동 수술 시 적용하여 이의 유착방지 효과 및 안전성 등을 알아보고자 하였다. 

대상 및 방법

연구 대상과 GUARDIX-SL® 용액 
   2004년 1월부터 6월까지 수술 적응증으로 판정된 만성 부비동염 환자 중에서 과거 부비동 수술이나 알레르기, 천식, 아스피린 과민증 등의 병력이 없으면서 수술 전 검사 상 비강 질환 이외에 다른 전신 질환이 없는 24명의 환자를 대상으로 하였다. 연구계획은 병원 임상시험 심사위원회의 승인을 얻었으며, 수술 전 환자의 동의를 얻어 시행하였다. 
   GUARDIX-SL^® 용액(바이오레인, 서울, 대한민국)은 무색의 투명한 용액으로, HA와 CMC가 1：1의 비율로 혼합되었다. 혼합용액은 멸균된 상태로 10 mL의 Luer lock syringe에 6 mL의 용액이 주입, 포장된 것을 사용하였다(Fig. 1A). 

수술 및 GUARDIX-SL^® 도포 
   수술 전 부비동 전산화 단층 촬영(CT)을 시행하여 Lund와 Mackay가 발표한 분류법에 따라 각 부비동의 염증 정도를 점수화하였다.¹⁷⁾ 모든 환자군에서 전신 마취하에 한 수술자에 의해 내시경 부비동 수술을 시행하였는데, 대조군과 실험군은 난수표 배정법으로 무작위 배정하였고 수술자와 유착 평가자를 달리한 이중 맹검법으로 진행하였다. 
   수술은 사골동 수술을 시행하면서 환자의 병변에 따라 다른 부비동들을 동시에 수술하였다. 실험군은 수술 후 중비갑개와 대응하는 비강 측벽의 사골동 절제술 부위에 Merocel^®을 삽입한 후 GUARDIX-SL^® 6 mL를 Merocel^®에 뿌려 부풀게 하였다(Fig. 1B, C). 이후 Merocel^®을 부풀린 상태로 36~48시간 동안 유지한 다음 패킹을 제거하고, 다시 GUARDIX-SL^® 6 mL를 수술 부위에 도포한 후 수술 후 3일째 퇴원시켰다. 대조군은 실험군과 같은 방법으로 수술 후 GUARDIX-SL^® 대신 생리 식염수 6 mL를 사용하여 Merocel^®을 부풀렸으며 이후 제거는 실험군과 동일하게 하였고 생리 식염수를 도포 후 퇴원시켰다. 두 군 모두 퇴원 후 4주간 동일한 2세대 cephalosporin 계통의 항생제를 투여하였고, 국소 스테로이드 비강 분무액을 사용하였다. 환자의 비강에 대한 처치는 술 후 1주째 외래 방문 시 비강을 관찰한 후 비강 및 사골동 부위의 가피와 혈병(blood clot)을 제거하였고 비강 생리 식염수 세척을 하루에 2~3회 시행하도록 하였다.

유착 정도의 평가
   수술 후 유착 정도의 평가는 수술 후 3일째, 1주, 2주, 4주 째에 내시경 관찰로 평가하였다. 유착 정도의 평가는 Tom 등의 방법을 이용하였는데, 중비갑개 및 중비도와 이들과 마주한 비강 측벽간의 유착을 평가하였다. 사용된 유착 정도로, Grade 0(유착 발생 없음), Grade 1(중비갑개의 전단부에 국한된 유착), Grade 2(중비갑개의 전단부 외의 다른 부위에 국한된 유착으로 중비도의 10% 미만의 폐쇄를 보이는 유착), Grade 3(중비도의 10% 이상의 폐쇄를 보이는 유착) 등으로 구분하였다. 중비갑개의 전단부는 전궁(anterior arch)에서 아래쪽으로 내려오는 중비갑개의 앞쪽을 의미한다(Fig. 2).¹⁸⁾ 술전 CT에 의한 CT 점수 별 유착 발생율은 수술 후 2주째에 평가하였으며, 유착이 없는 G0만을 유효한 것으로 판정하였다. 

안전성 평가
   GUARDIX-SL^®의 안전성 평가를 위해서 수술 전과 수술 후 1주, 4주째에 일반혈액, 특수혈액, 일반화학, 요화학 검사를 비롯하여 심전도, 흉부 방사선 검사를 시행하였으며 시험 도중 발생하는 이상 신체 증상이나 징후, 임상 검사치의 변화 등 모든 이상 반응을 검토하여 평가하였다. 

통계 처리
   두 군 사이의 인구통계학적 차이, 수술 전 CT 점수의 차이, 그리고 이러한 CT 점수에 따른 유착 발생율에 대해 통계학적 유의성이 있는지 알아보기 위해 ANOVA 분석을 시행하여 p<0.05인 경우를 유의한 것으로 판정하였다. 또한 두 군 사이에 관찰기간 동안 생긴 유착 발생율과 안전성 평가에 대해서는 χ² 검정을 실시하여 분석하였고 p<0.05인 경우를 유의한 것으로 판정하였다.

결     과

연구 대상과 CT 점수의 분석
   연구 대상의 연령은 18세에서 61세까지로 평균 40세이며, 이들 중 남자는 16명, 여자는 8명이었다. 비강은 양측을 수술한 경우를 2예로 간주하여 총 연구예는 대조군 22예, 실험군 22예였다. 대조군과 실험군 간에 성별과 나이에 따른 차이는 없었으며(남성 p=0.37, 여성 p=0.21, 나이 p=0.12) 부비동염 상태에 대한 CT 점수 또한 두 군간에 차이를 보이지 않았다(p=0.39)(Table 1). 

수술 후 유착 발생율과 유착 정도
   유착 정도가 G1 이상인 경우를 유착이 발생한 것으로 간주하였다. 유착 발생은 대조군의 경우 수술 후 3일째 14%(G1 12%, G2 2%), 1주일째 23%(G1 5%, G2 16%, G3 2%), 2주째 25%(G1 4%, G2 18%, G3 3%), 4주째 18%(G1 8%, G2 10%)로 나와 수술 후 2주가 가장 높은 유착 발생을 보였다. 실험군의 경우는 유착 정도가 G2 이상인 경우는 없었고 전 예에서 G1의 유착이 발생하였는데, 수술 후 3일째 0%, 1주일째 4%, 2주째 9%, 4주째 3%였다. 실험군의 경우도 수술 후 2주째가 가장 높은 유착율을 보여 두 군 모두 수술 후 2주째 유착이 가장 많이 발생하였다(Fig. 3). 통계 분석상 수술 후 모든 시점에서 GUARDIX-SL^® 처치군에서 유착 발생율이 유의하게 적은 것으로 나타났다(p=0.002)(Fig. 4). 

수술 후 2주 째 CT 점수별 유착 발생율
   CT 점수를 4점 단위로 세 군으로 분류하여 수술 후 14일째 두 군간의 유착 발생율을 분석하였다. 대조군과 실험군에서 CT 점수가 4점 이하인 경우는 각각 1예씩 있었으며 대조군의 경우 CT 점수가 5~8인 경우 유착 발생율이 21%, 9~12인 경우 유착 발생율이 36%로 CT 점수가 높은 경우 유의하게 유착 발생이 증가하였으며(p=0.027), 실험군에서는 CT 점수가 5~8인 경우 유착 발생율이 6%, 9~12인 경우 유착 발생율이 11%로 CT 점수가 높은 경우 유착 발생이 증가하는 양상이었으나 통계학적 차이를 보이지는 않았다(p=0.529). 또한 CT 점수가 0~4인 경우, 5~8인 경우와 9~12인 경우 모두에서 대조군보다 실험군에서 유의하게 유착 발생율이 적었다(p=0.014)(Fig. 5). 

GUARDIX-SL® 도포 전·후 안전성 평가
   대조군 및 실험군 각 집단에서의 수술 전 및 수술 후 1주, 4주째에 시행한 임상 실험실 검사에서 실험군에서 1주일째 말초혈액검사상 상기도 감염 증상 동반에 따른 백혈구 수치의 증가 1예와 전신 마취 후 지방간 환자에서 일시적인 OT/PT의 증가 소견 1예가 관찰된 것 이외에는 나머지 항목에서는 각 군간 통계학적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았으며(p=0.92), 이 두 예 모두 수술 후 4주째에 수치가 정상화되었다. 또한 임상적으로 관찰한 이상 반응에서 두 군 모두 특이한 이상 소견을 보이지 않았다. 

고     찰

   유착의 생성은 수술 후 손상받은 점막 하층에서 혈관 활성인자인 kinin과 histamine이 방출되면서 모세혈관 투과성이 증가하여 염증세포가 축적되고 세포간질(matrix) 형성이 촉진되면서 섬유소가 풍부한 혈병을 형성하게 된다. 그 후 손상 받은 점막층에 섬유소 분해가 원활하게 일어나지 않고 섬유아세포, 대식세포, 거대세포 등이 침윤하여 혈관 육아조직으로 대체되면서 교원질 생성과 결체조직이 구조화되고 유착이 조직화되는것으로 알려져 있다.¹⁹⁾ 이러한 유착 기전에 근거하여 유착을 방지하는 여러 가지 방법이 개발 및 고안되어 사용되고 있으며 그중 하나가 HA와 CMC를 이용한 물리적 장벽을 형성하는 방법이다. HA는 생체 내 반감기가 1~3일로써 생체 내 hyaluronidase에 의해 쉽게 분해되는 성질로 인해 물리적 장벽의 역할로 제한점이 있다. 이를 극복하는 방법으로 CMC를 혼합하여 사용하게 되면 CMC가 HA의 화학적 가교 역할을 담당하면서 점조성, 윤활성 코팅 역할도 하게 되므로 이 둘을 혼합하여 사용하는 것이 단독 사용보다는 더욱 효과적이다.¹⁴⁾¹⁵⁾ 
   본 연구에서 수술 후 2주째 대조군과 실험군 모두에서 유착 발생율이 가장 높은 결과를 보였다. 이러한 이유로는 유착과 육아 조직의 발생이 수상 후 5~7일에 활발하며 14일 경 유착이 고정화된다는 연구 결과에 비추어 볼때 이에 합당한 결과이다.¹⁹⁾ 한편 2주째에 가장 많았던 유착이 4주 째에 감소하는 이유로, 환자를 수술 후 1주일째 비강을 관찰하여 비강과 사골동 부위의 가피와 혈병 등을 제거하고 비강을 생리 식염수로 세척하기 시작하므로 이러한 청결 과정을 반복하게 되면 경미한 유착은 해소될 수 있으므로 수술 후 4주째가 2주보다 오히려 유착이 적게 발생하는것으로 생각된다. 
   본 연구에서 비흡수성 물질인 Merocel^®에 생리식염수만 처치한 대조군과 GUARDIX-SL^®을 사용한 실험군을 비교시 수술 후 시간 경과에 따른 유착 발생율이 실험군에서 유의하게 감소하였고, 유착 정도도 대조군에서는 G3가 관찰되나 실험군의 경우 G1까지만 관찰되어 실험군에서 유착의 정도가 보다 경미한 결과를 보였다. 이러한 결과는 HA와 CMC가 백서에서 장 유착을 억제한다는 보고와 일치하는 결과이며 또한 cross-linked HA로 제조된 Sepragel^®을 이용한 연구에서도 Sepragel^®이 유의하게 부비동 수술 후 유착 형성을 억제하였다는 결과와도 일치하여 본 연구에서 사용된 GUARDIX-SL^®이 임상적으로 유용하게 사용될 수 있다는것을 의미한다.¹²⁾¹⁵⁾ 
   한편 CT 점수가 높은 경우 유착 발생이 증가하였는데 이는 염증의 범위와 정도가 심하여 여러 부비동을 같이 수술하는 경우 주변 구조에 손상을 주기 쉽고 점막의 손상이 증가하므로 유착 발생이 증가하게된 결과로 생각된다.¹⁷⁾¹⁹⁾ CT 점수별로 세 군으로 구분하여 유착 발생을 본 결과 대조군에 비해 GUARDIX-SL^® 처치군에서 유의하게 유착 발생율이 적은 결과를 보이므로 GUARDIX-SL^®이 특히 병변이 심한 경우에 더욱 효과적으로 유착 형성을 억제한다고 하겠다. 이러한 결과로 볼 때 GUARDIX-SL^®은 부비동 수술 후 유착 형성에 효과적이나, 고가의 재료이므로 모든 예에 사용하기에는 현실적으로 어려움이 있다. 결과 상 CT 점수가 높은 경우 특히 9점 이상인 경우 유착 발생이 유의하게 높으므로 수술 전 CT 점수가 높거나 여러 부비동을 수술하는 경우 또는 수술 중 점막 손상을 심하게 주는 경우 등에 사용하는것이 합리적이라고 생각한다. 
   GUARDIX-SL^®의 장점으로 생리 식염수로 부풀린 Merocel^® 패킹을 제거시 국소 점막에 통증을 동반한 자극과 정상 섬모 상피의 70%까지 손실을 초래할 수 있다는 연구 결과를 참조로 할때 이러한 윤활성 코팅제를 처치해 준 경우에는 패킹 제거시 환자의 불편을 줄일 수 있고 손상된 점막의 치유를 촉진하고 지혈 작용도 있으므로 환자의 고통을 더욱 경감시킬 수 있다 하겠다.⁷⁾²⁰⁾ 한편 흡수성 유착 방지제와 필름형 유착 방지제의 효율성을 비교 분석한 연구에 따르면 흡수성인 경우 필름형에 비해 수술 부위에 적용하기 편리할 뿐만 아니라 적용 부위로부터 떨어져 있는 부위까지 퍼질 수 있어 보다 나은 효과를 지니고 있다고 하므로 GUARDIX-SL^®을 임상에 적용할 경우 기존에 사용되는 유착방지제에 비해 더욱 큰 효과를 볼 수 있다고 생각한다.¹⁵⁾ 
   이상적인 유착 방지용 재료는 사용 목적인 유착 방지에 효과적이어야 할 뿐만 아니라 생체 내에 삽입되는 만큼 재료 자체 혹은 그 분해 산물이 안전성을 지녀야 한다. 즉 안전성, 효율성, 흡수성, 비염증성, 사용 및 투여 시 용이성, 조직에 대한 부착성, 정상적인 치유와의 적합성 등이 실제 임상에 적용시 중요하게 고려되어야 한다. 특히 안전성은 무엇보다도 중요한데 이를 위해서는 비세포독성, 비자극성, 비유전독성, 비발열성 등의 특성이 요구되는 바이다.¹⁶⁾ 따라서 유착 방지제의 선정에 있어서 안전성에 요구되는 특성을 만족하는 재료를 신중히 선택하여야 하며 GUARDIX-SL^®은 의료용구로서 안전성 평가에서도 수술 전·후 임상 실험실 검사 및 이상 반응의 동질성 분석에서 유의한 차이는 관찰되지 않아 임상에 사용시 안전하며 또한 GUARDIX-SL^®을 백서 장에 적용 시에도 미생물의 성장에 영향을 미치지 않는다는 연구로 미루어 볼 때 내시경 사골동 수술에서의 안전성을 더욱 뒷받침한다 하겠다.¹⁰⁾ 
   GUARDIX-SL^®은 기존에 사용되어 왔던 유착 방지제보다 수술 부위 적용이 용이하고 술 후 제거를 위한 추가 처치가 필요하지 않으며 점막의 재생이 일어나는 동안 흡수, 분해되지 않는 특성으로 인해 물리적 장벽으로서의 역할을 충분히 기대할 수 있다는 점에서 임상적으로 유용하다고 할 수 있겠으며, 향후 유착 방지를 위한 최소 용량을 결정하는 연구가 추가로 이루어져야 경제적인 측면에서도 유용하게 사용할 수 있으리라 생각한다. 

결     론

   본 연구를 통해 만성 부비동염 환자의 부비동 내시경 수술 시 HA와 CMC 혼합용액인 GUARDIX-SL^®을 이용해 유착 방지에 유의한 효과를 얻을 수 있었으며 안전성 평가에서도 이상 반응이 나타나지 않는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과로 GUARDIX-SL^®이 보다 효과적이고 안전하게 수술 후 유착 발생을 줄이는데 임상적으로 사용될 수 있으리라 생각한다.

1. Smith LF, Brindley PC. Indications, evaluation, complications, and results of functional endoscopic sinus surgery in 200 patients. Otolaryngol Head Neck Surg 1993;108:688-96.

2. Matthews BL, Smith LE, Jones R, Miller C, Brookschmidt JK. Endoscopic sinus surgery: Outcome in 155 cases. Otolaryngol Head Neck Surg 1991;104:244-6.

3. Ramadan HH. Surgical causes of failure in endoscopic sinus surgery. Laryngoscope 1999;109:27-9.

4. Chung JH, Cosenza MJ, Rahbar R, Metson RB. Mitomycin C for the prevention of adhesion formation after endoscopic sinus surgery: A randomized, controlled study. Otolaryngol Head and Neck Surg 2002;126:468-74.

5. Catalano PJ, Roffman EJ. Evaluation of middle meatal stenting after minimally invasive sinus techniques (MIST). Otolaryngol Head Neck Surg 2003;128:875-81.

6. Baumann A, Caversaccio M. Hemostasis in endoscopic sinus surgery using a specific gelatin-thrombin based agent (FloSeal^TM). Rhinology 2003;41:244-9. 

7. Chandra RK, Kern RC. Advantages and disadvantages of topical packing in endoscopic sinus surgery. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004;12:21-6.

8. Maccabee MS, Trune DR, Hwang PH. Effects of topically applied biomaterials on paranasal sinus mucosal healing. Am J Rhinol 2003;17:203-7.

9. Bar A, Van Ommen B, Timonen M. Metabolic disposition in rats of regular and enzymatically depolymerized sodium carboxymethylcellulose. Food Chem Toxicol 1995;33:901-7.

10. Shim HS, Lee YW, Lee YM, Oh YH, Kwon SW, Kim JH, et al. Evaluation of resorptable materials for preventing surgical adhesion on rat experiment. J Korean Surg Soc 2002;63:179-86.

11. Frenkiel S, Desrosiers MY, Nachtigal D. Use of hylan B gel as a wound dressing after endoscopic sinus surgery. J Otolaryngol 2002;31S:S41-4.

12. Kimmelman CP, Edelstein DR, Cheng HJ. Sepragel sinus (hylan B) as a postsurgical dressing for endoscopic sinus surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;125:603-8.

13. Miller RS, Steward DL, Tami TA, Sillars MJ, Seiden AM, Shete M, et al. The clinical effects of hyaluronic acid ester nasal dressing (Merogel) on intranasal wound healing after functional endoscopic sinus surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 2003;128:862-9.

14. Gago LA, Saed GM, Chauhan S, Elhammady EF, Diamond MP. Seprafilm (modified hyaluronic acid and carboxymethyl cellulose) acts as a physical barrier. Fertil Steril 2003;80:612-6.

15. Oncel M, Remzi FH, Senagore AJ, Connor JT, Fazio VW. Comparison of a novel liquid (Adcon-P^®) and a sodium hyaluronate and carboxymethylcellulose membrane (Seprafilm^TM) in postsurgical adhesion formation in a murine model. Dis Colon Rectum 2003;46:187-91.

16. Weber R, Keerl R, Hochapfel F, Draf W, Toffel PH. Packing in endonasal surgery. Am J Otolaryngol 2001;22:306-20. 

17. Lund VJ, Mackay IS. Staging in rhinosinusitis. Rhinology 1993;31:183-4. 

18. Tom LW, Palasti S, Potsic WP, Handler SD, Wetmore RF. The effects of gelatin film stents in the middle meatus. Am J Rhinol 1997;11:229-32.

19. Hellebrekers BW, Trimbos-Kemper TC, Trimbos JB, Emeis JJ, Kooistra T. Use of fibrinolytic agents in the prevention of postoperative adhesion formation. Fertil Steril 2000;74:203-12. 

20. Ugwoke MI, Agu RU, Jorissen M, Augustijns P, Sciot R, Verbeke N, et al. Toxicological investigations of the effects carboxymethyl cellulose on ciliary beat frequency of human nasal epithelial cells in primary suspension culture and in vivo on rabbit nasal mucosa. Int J Pharm 2000;205:43-/51.