교신저자：이봉재, 138-736 서울 송파구 풍납동 388-1  울산대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   진균성 부비동염의 분류는 현재까지도 논란이 있고 약간의 차이를 보이지만 대개 침습성(invasive form)과 비침습성(noninvasive form)으로 나뉜다. 침습성은 다시 급성 전격형(acute fulminant form), 만성 비활동형(chronic indolent form)으로 나뉘고, 비침습성은 진균구(fungus ball), 알레르기성 진균성 부비동염(allergic fungal sinusitis, 이하 AFS)으로 세분된다. 
   AFS는 1980년대 초에 처음 보고된 후 진단 기준 및 임상 특징, 치료 등에 대해 많은 연구가 진행되었다.¹⁾²⁾ 미국 통계에 의하면 만성 부비동염의 7~10%정도를 차지하는 것으로 되어 있으며 한국, 일본에서의 보고는 미미한 실정이다.²⁾³⁾ 진단 과정에서 병리학적으로 검증된 알레르기성 점액(allergic mucin)과 방사선학적인 진균성 부비동염 소견, 그리고 보고자마다 차이는 있지만 조직검사 또는 배양검사를 통한 진균 균사의 확인, 비용종, 진균 항원에 특이적인 아토피(피부단자검사 또는 IgE) 등을 필요로 한다.¹⁾²⁾ 부비동 내에 알레르기성 점액에서 자라는 진균에 대해 강한 알레르기 반응을 보이는 특징을 가지고 있으며 면역병리학적으로 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis)과 유사한 양상을 띤다.⁴⁾⁵⁾
   다른 부류의 진균성 부비동염과의 감별이 예후나 치료 방법의 결정에 매우 중요한데 이는 수술 후 높은 재발 빈도와 연관이 있다. 비후된 부비동 점막과, 진균 덩어리, 알레르기성 점액(allergic mucin), 농성 분비물을 제거하고 원활한 비부비동 환기를 유지하기 위해 우선적으로 부비동 내시경 수술이 필요하다.⁶⁾ 또한 술 후 진균 배양 검사와 조직병리 결과에 대한 검토가 진단에 매우 중요하다. 진균의 조직 침습, 육아종 형성, 조직 괴사가 조직병리학적 검사에서 보이지 않아야 한다.⁶⁾ 수술 후 알레르기 반응에 대한 적극적인 치료와 지속적인 경과 관찰이 요구되는데, 치료에 반응이 없는 환자에서 경구 스테로이드의 반복적인 투여가 필요하다.⁷⁾
   최근 진단 기준에 엄격하게 맞지 않으면서도 AFS와 비슷한 특징을 가지는 다양한 스펙트럼의 질병 분류가 제시되었다. 1997년 Ramadan 등⁸⁾이 AFS와 유사한 소견을 보이면서 진균의 존재를 증명하지 못한 경우에 대해 ‘allergic mucin sinusitis without fungus’란 병명을 제안하였고, 1999년 Ponikau 등⁹⁾은 진균 항원에 특이적인 아토피가 AFS의 원인 인자로 명확하지 않다고 보고 AFS를 호산구성 진균성 부비동염(eosinophilic fungal rhinosinusitis：이하 EFS)으로 바꾸어 부르기를 제안하였다. 현재까지 국내에서 AFS에 대한 연구가 거의 없는 실정으로 저자들은 EFS의 기준에 합당한 증례를 모아 문헌 고찰과 함께 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

   2002년 6월부터 2003년 11월까지 본원을 방문하여 호산구성 진균성 부비동염으로 진단 받고 치료를 받은 환자 21명을 대상으로 하였다. 수술 전에 진균성 부비동염으로 진단 받고 부비동 내시경 수술을 받은 환자 중 수술 후 조직병리 검사 결과 EFS의 진단 기준에 합당한 20명의 환자가 선택되었다. 21명 중 1명은 수술을 거부하여 외래에서 시행한 조직 검사로 진단되었다. 남자 8명, 여자 13명이었고 나이는 24~69세, 평균 49세였다. 21명은 모두 조직검사에서 알레르기성 점액과 진균 균사가 증명된 환자들이었다.
   호산구성 진균성 부비동염으로 진단 및 치료를 받은 21명의 의무 기록을 후향적으로 분석하였다. 처음 내원 당시 나이, 주증상, 비강 내시경검사 소견, 전산화 단층촬영에서 부비동 침범 양상, 피부단자검사 결과, 외과적으로 적출된 검체의 조직병리학적 진단, 치료 방법 및 결과, 경과 관찰 내용 등을 종합적으로 분석하였다. 검체에서 최소한 알레르기성 점액과 진균 균사 모두가 증명된 환자만을 포함하였으며 두 가지 중에 하나라도 없는 경우는 본 연구에서 제외하였다. 
   Ponikau 등⁹⁾의 전향적인 연구에서 제안한 새로운 검체 채취 방법을 이용하지는 않았고 저자들은 통상적인 방법으로 검체(비강 및 부비동 점막, 진균 덩어리, 점액)를 채취하여 진단병리학과에 의뢰하였다. 검체는 포르말린에 고정하고 기본적으로 hematoxylin-eosin(H & E) 염색을 하였으며 Gomori’s methenamine-silver(GMS) 염색을 추가하였다. 21명 환자의 임상 병리학적 특징을 기존 문헌이 보고한 증례와 비교하였다. 

결     과

   처음 이비인후과를 방문하였을 때의 증상으로 비폐색감, 화농성 혹은 점액성 비루, 두통, 후비루, 비강 내 악취, 안면 부위 통증 등이 있었으며 재채기, 가려움 등의 알레르기비염 증상을 가진 환자도 있었다. 주증상으로 비폐색감이 12명(52.3%)으로 가장 많았고 후비루(19.0%), 두통(14. 3%), 악취(9.5%), 비루(4.8%) 순이었다. 무증상으로 우연히 발견한 환자도 3명(14.3%)이었다. 알레르기비염의 과거력을 가진 환자가 3명 있었으며 기관지천식 등의 다른 알레르기 질환은 없었다. 증상 이환 기간은 1개월에서 3년으로 다양하였다. 21명 중 4명의 환자는 과거에 부비동 내시경 수술을 받은 병력이 있었다. 외래에서 시행한 비강 내시경검사에서 비용(nasal polyp)이 15명(71.4%)에서 관찰되었으며, 화농성 분비물 2명(9.5%), 진균 덩어리가 1명(4.8%)에서 관찰되었고 3명(14.3%)에서는 이상소견이 없었다. 
   모든 환자가 부비동 전산화단층촬영을 시행 받았다(Fig. 1). 21명 모두에서 하나 이상의 부비동을 가득 채우는 연조직 음영(soft tissue density)이 관찰되었다. 연조직 음영 내부에는 불규칙하게 산재되어 있는 고음영 즉, 반상의 석회화(mottled calcification) 소견이 16명(76.2%)에서 관찰되었다. 부비동 자연공의 확장 소견이 흔하였고, 일부에서 상악동의 내벽이나 상벽이 반대측에 비해 얇아져(thinning) 있거나 부비동 골벽의 재형성(remodelling)을 보이는 경우도 있었다. 부비동 침범 정도는 일측 상악동만을 침범한 경우가 47.6%로 가장 많았고 두 개 이상의 부비동을 침범한 경우도 47.6%로 높게 나타났다. 양측성 질환은 19.0%였고 1명에서는 접형동에서 발생하였다.
   알레르기 피부단자검사가 7명의 환자에서 시행되었는데 4명에서 음성반응을 보였고 3명의 환자는 집먼지 진드기(2명) 혹은 잔디 꽃가루(1명)에 양성반응을 보였으나 아스페르길루스나 알테나리아 등 진균에 양성 반응을 보인 경우는 없었다.
   20명의 환자에 대하여 전신마취 하에 부비동 내시경 수술을 시행하였다. 수술 시야에서 대부분의 환자가 녹갈색의 점액성 혹은, 농성 분비물이 보였고 부비동 내에 진균 덩어리와 황갈색의 출혈성 점막이 관찰되었다. 침범된 부비동의 개구부를 확대 개방하여 병변을 제거하였다. 상악동 병변의 경우 중비도를 통하여 상악동을 크게 개방하여 진균구와 함께 병적 조직을 제거하였으며 진균구가 끈적끈적하고 하부 혹은 전벽에 붙어 있는 병변을 완전히 제거하기 위하여 경하비도 상악동개방술(inferior meatal antrostomy)를 병행하는 bi-meatal approach로 진균구를 완전히 제거하고 다량의 생리식염수로 병변부위를 세척하였다. 수술 후 모든 환자에서 2주 동안 경구용 항생제를 투여하였고 수술 2주째부터 국소용 스테로이드를 사용하였다. 치유 과정에서 심한 점막 부종과 용종성 변화가 생긴 4명의 환자에 대하여 경구용 스테로이드로 prednisolone을 하루 20 mg 씩 1주일 단위로 투여하였다. 국소 혹은 전신적 항진균제를 사용한 경우는 없었다. 추적 관찰 기간은 1~14개월(평균 11개월)이었고 1명에서 상악동 내 용종이 발생하고 점액농성 분비물이 지속되어 내시경수술과 경구용 스테로이드제로 치료하고 관찰 중이다.
   병적인 점막과 비용, 점액을 모두 제거하여 일부를 조직검사 및 진균배양검사 의뢰하였다. 조직병리검사 결과 저배율에서 점액성분 내에 호염기성 층판(basophilic laminations)과 괴사 조직파편이 관찰되었다(Fig. 2). 또한 고배율에서 다수의 호산구를 비롯한 염증세포, Charcot-Leyden crystal이 관찰되었다(Fig. 3). Gomori’s methenamine-silver(GMS) 염색을 하여 아스페르길루스 종(Aspergillus species)의 진균 균사(fungal hyphae)를 확인하였다(Fig. 4). 진균 균사는 45도 각도로 이분지하고 격벽을 형성하며 넓이는 약 4~9 μm로 측정되었다. 진균이 점막이나 골을 침범하는 경우는 없었다. 

고     찰

   AFS는 1983년 Katzenstein 등¹⁾에 의해 처음 보고되었는데 조직학적으로 다수의 호산구, Charcot-Leyden crystal, 아스페르길루스 균사를 가지는 알레르기성 점액을 보이고, 임상적으로 진균 항원에 특이적인 피부반응검사나 IgE항체가 양성이며 방사선학적으로 부비동염 소견이 있는 환자 7명을 대상으로 'allergic aspergillus sinusitis'라고 명명하였다. 현재는 아스페르길루스 외에 다른 진균들도 검출되고 있어서 'allergic fungal sinusitis'로 흔히 불리고 있다. 지금까지 다양한 진단 기준이 제시되고 있지만 초기에 정립된 여러 진단 기준 중에 만성 부비동염 소견, 알레르기성 점액, 진균 균사의 세 가지 요소는 반드시 포함되어야 하는데 이견이 거의 없는 것 같다. 1999년 Ponikau 등⁹⁾은 위의 진단 기준에 맞는 94명의 환자를 대상으로 한 전향적인 연구에서 진균 항원에 특이적인 제 1 형 과민반응이 AFS의 병인으로 작용하지 않는 것으로 보고, AFS를 호산구성 진균성 부비동염(eosinophilic fungal rhinosinusitis)으로 바꾸어 부르기를 제안하기에 이르렀는데, AFS에 대한 진단 기준을 진균 항원에 특이적인 아토피를 포함하여 어느 정도까지 엄격하게 적용하느냐는 논란의 여지가 있다. 따라서 AFS와 EFS를 같은 질환으로 보아야 할지 아니면 한 쪽을 포함하거나 혹은 전혀 다른 질병의 범주인지, 추가적인 연구가 뒷받침되어야 할 것이다.
   AFS의 발생빈도에 대한 국내 문헌 고찰을 해 보면 미국에서 보고한 발생빈도에 비해 매우 낮은 것을 알 수 있으며 소수의 증례 보고에 그치고 있다.³⁾¹⁰⁾ 반면에 12예의 allergic mucinous sinusitis(이하 AMS)를 보고한 사례가 있어¹¹⁾ AFS의 엄격한 진단 기준에는 맞지 않더라도 유사한 양상을 보이는 환자군을 모아 그 특징을 알아봄으로써 진단과 치료에 도움을 줄 수 있을 것이라 판단하였다.
   AFS의 임상적 특징은 면역기능이 정상인 젊은 층에서 호발하고 약 75%에서 기관지천식을 동반하며 약 85%에서 비용을 가지고 있다.²⁾⁵⁾ 반면 EFS에 대한 본 연구에서는 평균 49세로 비교적 높은 연령에서 발생하였고 천식의 과거력이 없었는데 21명의 환자를 대상으로 하였기 때문에 통계적인 의미를 논하기에는 부족한 것 같다. 이는 Ramadan 등⁸⁾이 640명의 AMS 환자를 대상으로 한 연구에서 AFS보다 더 고령에서 발생하고 천식을 동반하는 경우가 더 많았다고 보고한 사례와 비교되는 결과라 하겠다. 본 연구에서 비용이 71.4%의 환자에서 존재하여 AFS와 별 차이 없었고, 기타 증상이나 내시경 소견에서도 유의한 차이가 없었다. 전산화단층촬영에서도 부비동의 침범 정도, 부비동 내의 연조직 음영 및 불규칙적인 고음영 소견은 AFS와 유사한 양상이었고 일부의 골파괴나 재형성을 관찰할 수 있었다. AFS에서 하나의 부비동만을 침범한 경우는 거의 없고 두 개 이상의 부비동을 침범하며 진행된 병변일수록 양측성의 빈도가 더 많아지는 것으로 알려져 있는데⁴⁾⁶⁾ 본 연구에서도 두개 이상의 부비동을 침범하거나 양측성 질환인 경우가 비교적 많아 AFS와 유사한 침범정도를 보였다. 일반적으로 AFS의 발병 기전에 대해 문헌마다 차이가 있지만, 비교적 젊은 연령에 면역학적으로 이상이 없는 아토피 환자에서 생기고 조직 침윤이 없고 피부반응검사에서 진균 항원에 특이적으로 양성이 나온다는 점으로 미루어 볼 때 염증 반응보다는 알레르기성 반응이 주된 원인이라 여겨진다.⁴⁾ EFS환자에서 호산구의 증가와 알레르기성 점액이 존재하면서 전신적인 제 1 형 과민반응이 음성인 것은 진균에 대한 알레르기반응이 부비동에서 국소적으로 일어날 수 있음을 의미한다. 따라서 부비동 분비물을 채취하여 진균에 특이한 IgE 항체를 증명한다면 국소 알레르기반응이 일어난다고 말할 수 있을 것이다.
   알레르기성 점액은 저배율에서 호염기구가 층판을 형성하고 고배율에서 다량의 호산구 침착과 진균 균사가 있으면서 호산구가 퇴화되어 형성된 ‘Charcot-Leyden crystal’이 있을 때를 의미한다.⁵⁾⁶⁾ H & E 염색으로 다량의 호산구, Charcot-Leyden crystal, 진균 균사를 확인할 수 있었고 GMS 염색으로 진균 균사를 확인할 수 있었다. 진균배양검사를 시행하여 진균이 실제로 동정된 경우는 21명 모두에서 없었는데 점액 내 진균 균사만으로도 진단을 내리는데 충분한 것으로 알려져 있다.⁵⁾
   AFS의 치료는 부비동 내시경 수술과 스테로이드 투여를 병합하는 것이 효과적이다.¹²⁾ 부비동 내시경 수술은 응축된 점액과 죽은 조직, 진균 덩어리를 제거하고 부비동의 점액섬모 기능을 유지시키는 것을 목표로 한다. 진균구는 끈적끈적하여 벽에 붙어 있거나 잘 부스러져서 한번에 제거하기가 힘들다. 식염수를 이용한 세척으로 완전히 제거할 수 없는 경우가 흔하며 장기적으로 남아있는 진균이 번식하여 재발의 원인이 될 수 있을 것이다. 저자는 bi-meatal approach를 통하여 보다 넓은 시야를 확보하고 상악동 하부 혹은 전벽의 병변을 제거할 수 있었으며 수술 후 식염수 세척 시 하비도의 구멍을 통하여 병적인 잔류물질이 쉽게 제거되도록 하였다.
   AFS는 치유 기간이 일반적인 만성 부비동염에 비해 길고 경구용 스테로이드가 필요한 경우가 많으며 스테로이드에 반응은 좋지만 스테로이드를 중지하면 자주 재발하여 장기간 투여하게 될 수도 있다.⁶⁾⁷⁾ 본 연구에서 실제로 전신 스테로이드를 사용한 경우는 21명 중 4명이었고 재발한 환자는 1명으로 비용이 있는 만성부비동염에 비하여 오히려 치료효과가 좋다고 생각된다. 이러한 관찰이 EFS의 경과가 AFS보다 좋다는 것을 의미하는지는 좀 더 많은 연구가 필요하리라 생각한다. 스테로이드의 잠재적인 전신 부작용 때문에 식염수 세척과 국소용 스테로이드가 안전하게 사용되고 있지만 AFS에서의 효과가 아직 완전히 증명되지는 않았다. 진균의 조직 침범이 있을 때는 전신적인 항진균제의 사용이 필요하지만 AFS의 진단 기준 상 조직 침범이 없는 것으로 되어 있고 실제로 항진균제를 사용한 결과 병의 경과에 좋은 영향을 끼치지는 않는 것으로 되어 있다.⁷⁾¹²⁾ 본 연구에서도 전신적인 항진균제를 사용한 경우는 없었다. 면역치료에 대해서는 아직 논란이 많다.¹²⁾¹³⁾
   본 연구의 문제점은 21명 중 7명의 환자에서만 피부단자검사가 시행되었기 때문에 실제로 엄격한 의미의 AFS 범주에 들어갈 수도 있는 환자를 모두 EFS로 간주하였다는 것이다. 이 점을 보완하기 위해서 AFS와 EFS의 개념 정립이 앞으로 풀어야 할 과제라 생각한다. 또한 이러한 개념을 임상에 적용하기 위해서 장기적인 증례 수집과 진단 과정에 세밀한 주의가 필요하리라 생각한다. 

결     론

   알레르기성 진균성 부비동염의 엄격한 진단 기준을 만족하는 증례는 국내에서 드물게 보고 되었다. 그러나 진단 기준 중 제 1 형 과민반응이 없는 호산구성 진균성 부비동염의 경우 수술 검체를 좀 더 주의하여 조사한다면 비교적 흔하게 찾을 수 있으리라 생각한다. 만성적인 코막힘이 가장 흔한 증상이고 부비동 CT에서 산재한 석회화 소견이 있으며 진균구와 달리 한 개 이상의 부비동을 침범한 경우가 많다. 상악동 병변의 경우 동시에 중비도와 하비도를 통하여 개방하는 bi-meatal approach를 이용하면 진균성 병변을 완전히 제거할 수 있으며 수술 후 항생제와 국소 스테로이드제의 투여로 대부분의 환자에서 재발이 없이 치료되었다.
   진균 균사와 함께 알레르기성 점액과 호산구증다증이 있으면서 피부반응검사에서 음성인 것은 부비동 내 국소 알레르기반응의 존재를 의심케 한다.

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