교신저자：남순열, 138-736 서울 송파구 풍납동 388-1  울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실
              전화：(02) 3010-3710 · 전송：(02) 489-2773 · E-mail：synam@amc.seoul.kr

서     론

   호흡기 유두종은 호흡기의 편평 상피에 발생하는 증식성 질환으로 잦은 재발을 특징으로 한다. 다발성으로 발생하여 빠르게 성장하는 경우 생명을 위협하기도 하는 치명적인 질환이다.
   호흡기 유두종의 발생 원인인자로 인유두종 바이러스가 의심되고 있다. 인유두종 바이러스는 Papovaviridae군에 속하는 이중쇄 구조의 DNA 바이러스로서 피부 사마귀, 항문성기기관 및 호흡소화기관의 양성 또는 악성 편평 상피 유두종을 유발하는 원인 인자로 알려져 있다.¹⁾ 최근까지의 발표에 의하면 인유두종 바이러스 6형과 11형이 호흡기 유두종증에서 주로 발견된다고 한다.²⁾ 구강, 구인두암, 후두암, 그리고 상악암에서도 인유두종 바이러스가 검출되었다.³⁾⁴⁾⁵⁾ 6,11형은 일부의 반전성 유두종에서 발견되기도 하며 편평상피세포암을 동반한 경우 16형이 보고되었다.⁶⁾⁷⁾
   원인 바이러스의 검출방법은 DNA in situ hybridization, Southern blot 기법, dot blot hybridization, 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction), SSCP 등을 이용해오다가, 최근 DNA chip을 이용하는 더욱 민감한 방법이 개발되었고, 자궁경부암과 암 전구병변에서 보고된 바 있다.⁸⁾
   본 연구에서는 비강, 구강, 인후두에서 유두종으로 진단받은 65예의 호흡기 유두종 파라핀 포매조직을 대상으로 인유두종 바이러스 DNA chip을 이용하여 인유두종 바이러스를 검출함으로써 호흡기 유두종에서 발견되는 인유두종 바이러스의 다양한 아형과 임상경과와의 관련성, 인유두종 바이러스와 유두종의 예후와의 관련성을 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

대  상 
   1990년 7월부터 2003년 4월까지 서울아산병원 이비인후과에서 비강, 구강, 그리고 인후두에 발생한 유두종으로 수술을 시행 받은 환자 65명을 대상으로 하였다. 남성 43명, 여성 22명으로 남녀비는 2.0：1로 남자가 많았다. 연령분포는 1세에서 64세로 다양하였고, 평균 연령은 39.8±8.7세였다. 15세 이하의 소아가 7명이었고, 성인이 58명이었다(Table 1). 평균 22.5개월 추적관찰 하였고 총 33예에서 재발하였다. 대부분 진성대에서 발생하였으며 그 외에 비강, 구강, 인후두에서 발생한 예들이 있었다(Table 2). 치료는 후두미세현미경하에서 CO2레이저를 이용한 절제수술이 총 53예 시행되었다. 단순 절제가 7예, 수술과 함께 보조적으로 병변부위에 인터페론 주입한 경우가 3예 있었고, 2예에서 cidofovir를 주입하였다.

방  법

DNA의 분리
   파라핀에 포매된 조직을 5 μm 두께로 절편하여 eppendorf tube에 담아 xylene 500 ml에 30분 동안 담궈 조직을 탈파라핀화 시킨 후 원심 분리하고 100% 에탄올 100 ml로 10분간 두차례 처리하여 xylene을 제거하고 원심분리한 pellet을 대기중에 건조시켰다. 단백질제거를 위하여 proteinase-K(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany) 505 μl가 포함된TE-9 buffer(10 mM Tris+1 mM EDTA, pH 9.0) 500 μl를 넣고 60℃에서 조직이 다 녹을 때 까지 반응시켰다. 불필요한 단백질을 침전시키고, 반응물을 중화시키기 위하여 Phenol-Chloroform pH9 500 μl를 넣은 후, 0℃에서 vortex로 잘 섞어주고 10분간 원심분리 하여 상층액을 분리하는 과정을 2번 반복하였다. 분리된 상층액에 100% 에탄올 750 μl, 3 M sodium acetate 25 μl 넣고 잘 섞은 후 30분간 원심분리를 한 다음 상층액을 버리고 대기중에 건조시켜 DNA pellet을 얻었다.
   분리된 DNA 상태를 확인하기 위하여 β-globin primer를 사용하여 중합효소 연쇄반응 후 전기영동 상 267 bp 크기의 single band가 확인된 조직의 DNA만을 각 인유두종 바이러스 타입에 대하여 중합효소 연쇄반응을 시켰다.

DNA chip을 이용한 인유두종 바이러스의 유전형 결정(genotyping)
   1) 인유두종 바이러스에 대한 중합효소 연쇄반응 증폭 추출한 DNA를 인유두종 바이러스 L1 부위에 대한 Gp5d +/Gpd6+primer(GP5d+, 5'-tttktta chg tkgtdgatacyac-3'；GP6d+, -gaaahataaaytgyaadtcataytc -3'；k, g/t；h, t/a/c；d, a/t/g；y, t/c), Taq polymerase와 혼합한 후 중합효소연쇄반응을 40회 반복하여 DNA를 증폭하였다(94℃ 5 min：1 cycle, denaturation in 94℃ 1 min annealing in 50℃ 2 min polymerization in 72℃ 0.5 min：5 cycles, denaturation in 94℃：1 min, annealing in 50℃ 2 min polymerization in 72℃ 0.25 min：35 cycles, extension in 72℃ 2 min：1 cycle) 분리된 DNA의 상태를 확인하기 위하여 control gene인 β-globin에 대한 PC03/PC04 primers(PC03, 5'-acacaactgtgttcactagc-3'；PC04, 5'-caacttcatccacgttcacc-3')를 이용하여 중합효소 연쇄반응 증폭을 하였다. 2% agarose gel에 전기영동 하여 110 bp에서 band를 확인한 조직에 대해서 인유두종 바이러스 타입을 결정하기 위한 교잡(Hybridization)을 시행하였다. β-globin band가 관찰되지 않은 조직은 DNA가 제대로 추출되지 않은 것으로 간주하고 파라핀 포매조직으로부터 DNA를 다시 분리하였다.
   2) DNA chip 슬라이드에서의 교잡
   인유두종 바이러스 중합효소 연쇄반응 산물 20 μl+β-globin 중합효소 연쇄반응 산물 5 μl+멸균수 25 μl에 3 N NaOH 4 μl를 가한 후 실온에서 5분간 방치하여 denaturation 시켰다. 1 M Tris-HCl(pH 7.2) 2 μl와 3 N HCl 4 μl를 가한 후 얼음 위에서 5분간 방치하였다. 이 용액에 12배 SSPE 50 μl와 10% SDS 0.5 μl를 첨가한 후 인유두종 바이러스 DNA chip 슬라이드(Biomedlab. Co. Seoul, Korea)위에 cover slip 위의 hole을 통하여 주입하고 40℃에서 2시간 동안 교잡하였다. 교잡이 끝난 슬라이드는 실온에서 cover slip을 제거하고 3배 SSPE로 2분간 1회(50 rpm), 1배 SSPE로 2분간 1회(50 rpm) 세척하였다. 세척 후 슬라이드를 실온에서 건조를 시킨 뒤 scanner(Scanarray lite；GSI Lumonics, Ottawa, Ontario, Ca μl nada)를 이용하여 녹색점 이 관찰되는 부분의 인유두종 바이러스 타입을 Chip 슬라이드의 포맷에 따라 분석하여 인유두종 바이러스의 유전형을 결정하였다. 인유두종 바이러스-18(+) Hela 세포주에서 분리한 DNA를 중합효소 연쇄반응 과정부터 DNA Chip 인유두종 바이러스 유전형 결정 과정까지 양성 대조군으로 사용하였다. 
   통계적 유의성 검정은 p<0.05를 기준으로 하였다. SPSS software를 이용하여 paired t-test, fisher exact test를 이용하였으며 유의수준은 p<0.05 범위로 하였다.

결     과

   65명의 환자 중 인유두종 바이러스 DNA가 발견된 환자는 총 52명이었다(Fig. 1). 2번 이상 재발한 환자 33명 중에서는 31명의 감염율을 보여 재발 환자군에서 인유두종 바이러스 감염율이 더 높았다(p=0.0001816). 전체 환자에서 가장 흔한 유형은 type 16이었고 그 다음으로 흔한 유형이 type 6이었다(Table 3). 그러나 각 바이러스 감염과 재발과의 유의한 관련성은 없었다. 여러 바이러스의 동시감염이 4회 이상 수술한 환자들에서 더욱 자주 발견되었다(Figs. 2 and 3). 4회 이상 수술한 환자와 3회 미만 수술한 환자군으로 분류하였을 때, 4회 이상 수술군 13명에서는 중복감염 환자가 7명, 3회 미만 수술한 환자군에서는 16명으로 중복감염율이 더 높았으나, 통계적으로 유의하지는 않았다(p=0.193). 중복 감염시 가장 빈번히 관찰되는 유형은 type 16이었고, 18,11 순이었다(Fig. 4). 바이러스의 갯수와 재발횟수와의 상관관계는 없었으며, 악성화와의 관련성도 관찰되지 않았다. 여러번 재발한 환자의 경우 비용문제로 재발조직을 모두 검사하지는 않았으며, 일부 조직은 여러 번 반복해 보아도 충분한 양의 DNA 반응이 나오지 않아서 제외하였다. 두 번 이상 수술한 33예의 환자 중에서 처음 진단된 조직과 이후 재수술한 조직들이 비교분석 가능하였던 23예의 환자들을 분석해 보면, 2회 재발하여 수술한 환자 9예, 3회 재발한 환자 2예, 4회 재발이 5예, 5회 재발이 3예, 6회 재발이 2예, 9회 재발이 1예, 그리고41회 재발이 1예 이었다. 그 중 단일 바이러스가 지속되었던 경우는 5예 였고, 단일 바이러스가 감염되었다가 소실되어 버린 경우는 3예 있었다. 그 외에는 중복감염 상태였었고, 여러 바이러스가 지속적으로 감염되어 있었던 경우가 3예, 일부 바이러스가 없어지고 새로운 아형이 나타난 경우가 8예, 여러 바이러스가 다 소실되어 버린 경우가 4예 있었다. 바이러스의 소실 시는 마지막 조직에서 바이러스가 소실되는 것을 볼 수 있었다. 유두종과 함께 상피내암이 있던 한명의 환자에서는 type 11만이 발견되었다. 41번 재발한 환아에 있어서는 type 11과 16이 동시에 관찰되었으며 이 환아의 거의 모든 술 후 검체에서 type 11이 지속적으로 관찰됨을 볼 수 있었다.

고     찰

   호흡기 유두종 중에서 가장 잘 알려진 후두 유두종은 유병율이 높은 병은 아니나, 후두에 발생하는 양성 종양 중에서는 가장 흔하며,⁹⁾ 국내의 정확한 보고는 없으나 덴마크에서는 1년에 백만 명 당 3.8명의 비율로 발생한다고 한다.¹⁰⁾ 본 연구에서는 비강과 구강, 인두에서 발생한 유두종 10예도 포함되었으나 대다수는 후두에 발생하였고 후두에 발생한 유두종만이 재발하는 양상을 보여 후두 유두종에 대한 연구와의 차이가 적다고 판단되어 후두 유두종에 대하여 주로 고찰해 보았다.
   가장 흔한 증상은 애성과 기도폐쇄이다. 후두 유두종증을 임상양상에 따라 소아형과 성인형으로 나누기도 한다.¹¹⁾ 3세 이하의 소아에서는 다발성으로 발생하고, 잦은 재발로 인한 수술 횟수 증가 등으로 성인보다 나쁜 예후를 가지며, 기관기관지로 전파되어 폐유두종증이 되면 치명적일 수 있다. 그러나, 본 연구 대상 환아들의 경우 치명적인 기관기관지의 전파는 볼 수 없었고 기관절개술도 1예 시행되었을 뿐으로 심한 임상증상을 보이지 않았다. 소아환자는 남녀 동일한 비율로 발생하는 데 비해, 성인에서는 남성에게 2배 이상 호발하는 것으로 알려져 있고, 본 연구의 대상환자군도 이와 유사하였다. 질병의 경과는 다양해서, 한 번의 치료로 완치되는 환자가 있고, 자주 재발하는 환자도 있었다.
   후두 유두종의 치료 목표는 안전한 기도를 확보하고 좋은 목소리를 유지하는 것이다. 수술은 후두 미세경 하에 CO2 laser를 이용해 외과적으로 제거하는 방법, 매우 부피가 큰 경우 미세흡입 분쇄기(microdebrider)를 이용해 흡인하는 방법이 있다. 소아의 경우 재발을 막기 위해 알파 인터페론이 시도되기도 한다. 장기간의 알파 인터페론 치료시 40%의 완전 관해와 40%의 부분적 관해가 있었다는 보고가 있으나,¹⁶⁾ 이후에도 재발되는 경우가 보고되었다. 본 연구에서는 5회 이상의 난치성 재발성 후두 유두종 환자 3명에서 알파 인터페론이 시도되었으며, cidofovir 주입이 2예 시도되었고, 이후에도 재발하여 치료를 지속하였다. 그 외에 치료법으로는 flash pump dye laser,¹³⁾ photodynamic therapy가 있다.¹⁴⁾ 후두 유두종의 대부분은 양성 종양의 특성을 갖고 있으나 상피내 역형성 변화와 이형성이 20~40%에서 보고되고 있으며 일부는 악성화 할 수 있다고 알려져 있다.¹⁵⁾ 악성화는 심하며 오랜 기간 동안 지속된 유두종이나 소아 유두종에서 성인 유두종 보다 더 잘 발생하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 악성 종양이 발견된 경우가 1예 밖에 되지 않아서 근거가 미약하나, 41회 다발성 재발한 소아에서도 악성화는 관찰되지 않았다. 수술횟수가 가장 많았던 41회 수술한 환자에서는 검사한 모든 조직에서 11번 바이러스가 계속 지속되는 것을 볼 수 있었다. 재발과 바이러스 지속 혹은 증가, 완치와 바이러스 소실과의 관계는 자료가 불충분하여 밝힐 수 없었고 향후 추가연구를 통하여 보강되어야 할 것이다.
   인유두종 바이러스 감염은 후두 유두종과 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다. 국내에서는 재발성 호흡기 유두종증 23예에서 유두종 바이러스를 중합효소 연쇄반응을 이용하여 검출하였을 때 재발환자의 70%와 치유된 환자 23.1%에서 바이러스가 검출되었고 재발환자들은 모두 type 6이 발견되었다고 하였다. 그러나 유두종 바이러스가 유두종의 임상경과에 미치는 영향은 뚜렷하게 밝혀지지 않았다.²⁾ 인유두종 바이러스 감염은 유전자가 발현되는 활성화 감염과 일부 초기 유전자만이 발현되어 바이러스 생산은 일어나지 않는 비활성화 감염 두 가지 양상이 있다. 재발성 후두 유두종증에서 인유두종 바이러스 DNA가 83~100% 발견될 뿐 만 아니라,¹⁶⁾ 수술시 정상으로 보이는 주변 상기도 점막을 중합효소 연쇄반응을 이용하여 검사하였을 때 인유두종 바이러스 DNA가 발견되는 확률이 20~25%라 한다.¹⁷⁾ 이러한 사실은 바이러스의 감염 자체가 아니라 활동성 또한 병변의 발생과 재발에 밀접한 관련성을 가지는 것을 시사한다고 생각되나, 본 연구에서는 관해 후 조직검사를 현실적인 이유로 시행하지 못하여 분석할 수 없었다. 다만, 후두 유두종이 의심되어 수술 받았으나 용종으로 밝혀진 환자 3명에서는 조직내 인유두종 바이러스 DNA가 발견되지 않았다.
   후두 유두종 내 인유두종 바이러스 DNA 연구는 혈청학적 방법, 조직학적 방법 및 면역화학적 방법, southern blotting, in situ hybridization, 그리고 중합효소 연쇄반응방법 등을 이용하여 왔다. In situ hybridization방법은 민감도가 낮은 반면에 세포 내에서 바이러스의 검출이 가능하다는 장점이 있으나, 중합효소 연쇄방법은 정량적 분석이 힘들고 위양성에 의한 특이성이 떨어지는 반면에 1개의 세포 당 0.1~0.2 viral genomes까지도 검출이 가능한 민감한 방법이다. 또한 많은 양의 검체를 필요로 하지 않는 장점도 있다. DNA chip microarray법은 유두종이 빈번히 발생되며 악성화와 밀접한 관련을 가지는 자궁경부에서의 유두종 연구에서 활발히 연구되고 있는 방법으로, 이 방법의 장점은 중합효소 연쇄반응을 이용한 검사방법 중 가장 민감하며, 음성 예측도가 높고, 동일조직 내 22가지 바이러스 아형에 대하여 자동적으로 검사를 할 수 있고 결과 판독이 쉬운 점이다.¹⁸⁾ 단점은 상용화된 kit의 가격이 6만원정도 든다는 점으로 단일 바이러스에 대한 검사보다는 여러 바이러스의 중복감염과 상호작용을 연구하는데 응용되는 것이 바람직할 것이라 보았다.
   후두 유두종에서 가장 흔히 발견되는 인유두종 바이러스 DNA 아형은 문헌상 type 6과 11이다.¹⁶⁾ type 6이 성인형에서 더 흔하다고 하며,¹⁷⁾ type 11이 더 심한 임상경과를 보인다고 한다.¹⁹⁾ 본 연구에서는 유두종의 조직이 부족하여 DNA가 발현되지 않은 일부 조직들도 있었다고 생각되나, 결과적으로 제일 많은 것은 type 16과 11, 6이었다. 아형과 임상상과의 관련성은 다중감염이 많아 분석하기 어려웠으나, 41회의 시술을 반복적으로 시행하였던 소아 환아에서 type 11이 발견되고, 재발조직에서도 계속 존재하는 것을 볼 수 있었다. 상피내암이 동반하였던 환자에서도 type 11이 발견되어, type 11이 임상적인 경과가 더 좋지 않음을 시사하였다. 4회 이상 수술한 모든 환자에서는 인유두종 바이러스가 최소한 한 번 이상 존재하는 것을 볼 수 있었고, 횟수가 증가할수록 중복감염의 비율이 증가하였다. 중복 감염시 흔한 유형은 16과 18,11로 역시 16이 가장 많이 발견됨을 볼 수 있었다. 중복감염의 비율은 자궁경부암의 연구에서 10~20%로 보고된 바 있으며,⁸⁾ 이형성증으로의 진행에 관련이 있을것이라 추측되어 왔으나, 뚜렷이 밝혀진 바는 없다. 양성 종양에서 type 6과 11이 많이 나타난다는 보고는 있어왔으나 이번연구에서는 type 16이 가장 많이 나타나는 특성을 보였는데, 악성화와 관련된 것으로만 알려져 왔던 type 16의 빈도와 영향에 대하여도 추후 연구가 지속되어야 할 것으로 보인다. 여러 번 수술한 경우 모든 조직을 대상으로 검사하지 않아서 정확한 통계는 어려웠으나, 2~3회의 수술을 받은 환자들은 처음에 존재하던 바이러스가 소실되는 경우가 많았고, 4회 수술 시 동일한 바이러스가 지속되거나 없던 바이러스의 아형이 추가적으로 발생하는 것을 볼 수 있었고 5회 이상 수술한 환자에서는 바이러스가 소실되지 않고 추가되거나 지속하는 것을 볼 수 있었다. 그러나 수술횟수의 증가와 바이러스 갯수는 무관하였다. 

결     론

   인유두종 바이러스는 호흡기 유두종 환자에서 80%의 감염율을 보였다. 2회 이상 재발하는 환자들에서는 94%에서 인유두종 바이러스 DNA를 검출할 수 있었다. 가장 흔한 type은 16, 11과 6이었다. 재발이 잦은 환자들에서 여러 아형의 인유두종 바이러스가 동시에 발견되는 특징을 보였다. 일부환자의 재발 조직에서는 동일한 바이러스의 감염이 지속되다가 일부 아형이 변화, 소실되면서 치유되는 것을 볼 수 있었다. 41회 재발한 난치성 환자에서 동일한 바이러스가 계속 존재하는 것을 볼 수 있었다. Type 11은 전암성 병변에서 동반되는 특징을 보였으나, 추적관찰시 악성화의 관련성은 발견할 수 없었다. 특정 바이러스의 발현과 지속됨이 향후 재발을 야기하는 인자로서 작용하는지, 바이러스의 아형들간의 상호작용이 있는지에 대한 추가적인 연구가 향후 필요할 것이며, 이러한 바이러스에 대한 치료로 유두종의 재발을 막는 방법이 고려될 수 있을것이다.

1. Pfister H, Fuchs PG. Anatomy, taxonomy and evolution of papillomaviruses. Intervirology 1994;37:143-9.

2. Kong SK, Wang SG, Lee BJ, Goh EK, Chon KM, Ahn HY. A clinical analysis of recurrent respiratory papillomatosis and detection of human papillomavirus using polymerase chain reaction. Korean J Otolaryngol 2002;45:69-75.

3. Jun HK, Nam SY, Kim H, Kim SY, Huh JR. Role of human papillomavirus infection in laryngeal cancer. Korean J Otolaryngol 1998;41:512-7.

4. Choi JS, Park SJ, Jo HC, Kim SY, Jung CW, Cho JS, et al. Mutation of p53 gene and infection of human papillomavirus in oral and oropharyngeal carcinoma. Korean J Otolaryngol 2002;45:796-804.

5. Cho JS, Lim SC, Jeong HS, Lim HJ, Kim JH. The detection of human papillomavirus and Epstein-Barr virus DNA in maxillary sinus carcinoma by polymerase chain reaction. Korean J Otolaryngol 2001;44:506-11.

6. Hwang CS, Hong MK, Kim H, Kim CG, Lee YJ, Park SH, et al. Detection of human papillomavirus (HPV) in sinonasal inverted papillomas using polymerase chain reaction (PCR) Korean J Otolaryngol 1997;40:481-9.

7. Cho JH, Suh BD, Jun BC, Jang HS, Yang MJ, Yoon HR, et al. Detection of human papillomvirus and Epstein-Barr virus in sinonasal inverted papillomas and its correlation with p53 and proliferation cell nuclear antigen expression. Korean J Otolaryngol 2000;43:836-43.

8. An HJ, Nam HC, Lee SY, Kim IH, Lee C, Kim SJ, et al. Correlation of cervical carcinoma and precancerous lesions with human papillomavirus genotypes detected with the human papillomavirus DNA chip microarray method. Cancer 2003;97:1672-80.

9. Jones SR, Myers EN, Barnes L. Benign neoplasasms of the larynx. Otolaryngol Clin North Am 1984;17:151-78.

10. Lindeberg H, Elbrond O. Laryngeal papillomas: The epidemiology in a Danish subpopulation 1965-1984. Clin Otolaryngol 1990;15:125-31.

11. Lindeberg H, Oster S, Oxlund I, Elbrond O. Laryngeal papillomas: Classification and course. Clin Otolaryngol 1986;11:423-9.

12. Leventhal BG, Kashima HK, Mounts P, Thurmond L, Chapman S, Buckley S, et al. Long term response of recurrent respiratory papillomatosis to treatment with lymphoblastoid interferon alfa-N1. N Engl J Med 1991;325:613-7.

13. Valdez TA, Mcmillan K, Shapshay SM. A new laser treatment for vocal cord papilloma-585- nm pulsed dye. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;124:421-5.

14. Shikowitz MJ, Abramson AL, Freeman K, Steinberg BM, Nouri M. Efficacy of DHE photodynamic therapy for respiratory papillomatosis: Immediate and long-term results. Laryngoscope 1998;108:962-7.

15. Lie ES, Engh V, Boysen M, Clausen OP, Kvernvold H, Stenersen TC, et al. Squamous cell carcinoma of the respiratory tract following laryngeal papillomatosis. Acta Otolaryngol (Stockh) 1994;114:209-12.

16. Pou AM, Rimell FL, Jordan JA, Shoemaker DL, Johnson JT, Barua P, et al. Adult respiratory papillomatosis: Human papillomavirus type and viral coinfections as predictors of prognosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1995;104:758-62.

17. Nunez DA, Astley SM, Lewis FA, Wells M. Human papillomaviruses: A study of their prevalence in the normal larynx. J Laryngol Otol 1994;108:319-20.

18. Aaltonen LM, Partanen J, Auvinen E, Rihkanen H, Vaheri A. HLADQ alleles and human papillomavirus DNA in adult-onset laryngeal papillomatosis. J infect Dis 1999;179:682-5.

19. Rabah R, Lancaster WD, Thmoas R, Gregoire L. Human papillomavirus-11-associated recurrent respiratory papillomatosis is more aggressive than human papillomavirus-6-associated disease. Pediatric and Developmental Pathology 2001;4:68-72.