교신저자：임태승, 501-717 광주광역시 동구 서석동 588번지  조선대학교 의과대학 이비인후과학교실
              전화：(062) 220-3200 · 전송：(062) 225-2702 · E-mail：doctor119@chosun.ac.kr

서     론

   두경부 영역에서 발생하는 선양낭성암종은 비교적 드문 종양으로서 타액선 종양의 10% 정도를 차지하고 소타액선 종양 중에서는 가장 흔한 악성 종양이다.¹⁾ 선양낭성암종은 일반적으로 성장이 완만하고 치료 후 다발성 재발이 빈번하며 오랜 시간이 경과한 후에도 국소재발이나 원격전이를 잘하고 또한 원격전이가 예측할 수 없는 형태로 나타나지만 이 경우에도 높은 생존율을 보이는 특이한 임상경과를 가진 종양이다.²⁾
   선양낭성암종의 역분화는 매우 희귀한 경우로 1999년 이후 몇 예가 보고되고 있다.³⁾⁴⁾ 역분화는 일반적으로 저등급 종양이 그 기원세포의 분화방식을 잃어버리거나 새로운 분화 방식을 갖는 종양, 대개는 고등급 종양과 섞여 있는 경우를 말한다. 그리고 역분화되는 경우 완만한 임상경과를 갖는 선양낭성암종과 달리 급격한 임상 경과를 갖는다고 보고되어지고 있다.³⁾⁵⁾
   본 교실에서는 좌측 악하선 부위에 발생한 역분화 선양낭성암종 1예를 경험하였기에 문헌고찰 및 면역조직화학적 염색 결과와 함께 보고하는 바이다.

증     례

   71세 남자로 10여년 전부터 서서히 커지다 약 2주 전부터 갑자기 빠른 속도로 커지는 좌측 경부 종물로 내원하였다. 이학적 검사상 좌측의 악하선 부위에 무통성의 3×4 cm 정도의 단단히 고정된 종괴가 촉지되었고, 전산화단층촬영상 주위와 불명확한 경계로 이루어진 저음영의 종괴가 관찰되었다(Fig. 1A). 세침흡입생검상 저등급 선암종 소견으로 수술을 권유하였으나 거부하였다. 3개월 후 같은 부위에 더욱 커진 종괴와 간헐적 통증, 경도의 연하통 및 목소리의 변화 등이 있어 내원하였다. 이전의 종괴는 5×7 cm로 커졌고 전산화단층촬영상 이질성으로 조영되고 내부 괴사가 심한 종괴가 관찰되었다(Fig. 1B). 좌측 악하선 절제술과 함께 상견갑설골 경부 청소술을 시행하였으며, 술후 조직검사에서 종양의 대부분이 작고 진한 종양세포들이 체모양의 작은 강을 형성하는 전형적인 사상형을 보였고 주변의 일부에서는 고형이 관찰되어 선양낭성암종으로 진단되었다(Fig. 2). 술후 방사선치료를 권유하였으나 퇴원하였다. 
   술 후 약 2개월에, 경부 전반에 걸쳐 급속히 커지는 다발성의 종괴가 다시 생겼으며 전산화단층촬영상 악하부로부터 하방으로 경부 제 4 구역까지, 내측으로는 이상동을 밀고 있으며, 외측으로는 피부를 침범하였으며 뒤쪽으로는 경동맥 공간을 넘어 주위 조직을 침범하는 소견을 보여주고 있었다(Fig. 1C). 경부곽청술을 시행하고 술 후 14일째 방사선 치료를 시작하여 총 1000 cGY를 조사하였으나 급성 심근경색으로 중단하고, 5일 후 사망하였다. 
   조직검사 결과 종괴의 중심부 일부에서 전에 관찰된 것과 동일한 저등급 선양낭성암종이 관찰되고, 그 외의 대부분은 고등급 미분화 암종으로 구성되어 있었다(Fig. 3). 선양낭성암종은 일부에서 전형적인 사상형을 보이고 있었으나, 주변의 미분화 암종과는 관상형 및 고형으로 구성된 이행대를 지니고 있었다. 이행부위는 크고 다형성을 보이는 세포로 구성된 분화가 나쁜 관상구조가 관찰되고 있지만, 이는 여전히 두 층의 세포로 구성되어 있고, 기저층의 세포는 S-100 단백 및 actin에 양성을 보여 선양낭성암종의 표현형임을 알 수 있었다. 이와 뚜렷한 경계면을 형성하지 않고 불명확한 이행대를 형성하는 주변의 종괴는 대부분 미분화 암종의 소견을 보여 어떠한 유기적 양상도 보이지 않았지만 극히 일부에서는 매우 불량한 관상구조를 형성하고 있었다. 이러한 관상구조를 보이는 부위는 이형성이 매우 심한 세포들로 구성되어 있었으며, 두 층의 세포로 구성된 부위는 관찰되지 않았고 면역조직화학적 염색 결과 S-100 단백이나 actin에 양성을 보이는 세포는 관찰되지 않았다. p53 단백 및 Ki-67 염색 결과 전형적인 선양낭성암종부위, 이행대, 고등급 미분화 암종 부위간 뚜렷한 차이를 보였는데 미분화 암종으로 갈수록 현저히 증가하는 양상을 보여 미분화 암종부위의 경우 p53 단백은 90% 이상, Ki-67은 80% 이상에서 양성소견을 보였다(Figs. 4 and 5, Table 1).
   한편 저등급 암종인 선양낭성암종이 오랜 기간 진행되고 있는 동안 주변에서 고등급 선암종이 추가로 발생되어 두 종양이 충돌된 경우를 생각할 수 있겠으나, 충돌 종양의 경우에 흔히 보이는 비교적 식별 가능한 경계부를 보이지 않고 불명확한 이행대를 형성하고 있으며, 서로 다른 두 종양이 지역적 분포를 보이지 않고 중심부의 저등급 종양인 선양낭성암종을 고등급 미분화 암종이 에워싸는 양상을 보이는 점, 이행대에서 관찰되는 형태학적 소견 및 면역조직화학적염색 소견 등으로 미루어 저등급 종양인 선양낭성암종이 역분화를 초래하여 고등급 미분화 암종을 형성하였을 가능성이 높다.
   따라서 본 증례는 수년간 선양낭성암종을 지니고 있던 환자가 고등급 미분화 암종으로 역분화를 초래하여 주변 조직으로 심하게 침윤성 성장을 보이며 경부 전이를 초래한 역분화 선양낭성암종으로 판단된다.

고     찰

   두경부영역의 선양낭성암종은 Park 등⁶⁾에 의하면 두경부 악성종양의 약 3.8%를 차지하고 타액선 종양의 10%를, 악성종양의 40%를 차지한다고 하였고, Smith 등⁷⁾은 이하선 종양의 4.4%를 차지하며 소타액선에서는 악성종양의 25~50%를 차지한다고 하였다. 선양낭성암종은 일반적으로 재발과 전이가 잦은 임상경과를 보이는 무통성 암종이다. 대부분 서서히 자라나는 양상을 보이고 국소적으로 침윤성이고, 신경을 따라 퍼지는 경향이 있어, 이하선에 발생한 경우는 소수에서 초기 증상으로 안면신경마비와 통증을 호소하기도 한다. 선양낭성암종에 있어서 성별 및 연령분포, 원발부위, 치료방법 등은 생존율에 의미있는 영향을 미치지 않는 것으로 추정되고 원격전이의 여부와 임상적 병기가 가장 중요한 예후인자로 여겨지고 있다. 그러므로 치료는 과거에는 절제변연의 확보가 완치를 위해 중요하다고 보고 광범위한 절제술을 시도하였으나 근래에는 적절한 수술 후 방사선 치료를 하는 것이 생존율에는 큰 영향을 미치지는 않지만 국소치료율에 좋다고 하였다.⁸⁾⁹⁾
   역분화의 개념은 1971년 Dahlin과 Beabout¹⁰⁾에 의해 연골육종에서 처음으로 제기되었다. 그러나 이 용어에 대하여 저자들에 따라 서로 다른 해석이 존재하였지만, 역분화는 일반적으로 저등급 종양이 그 기원세포의 분화방식을 잃어버리거나 새로운 분화 방식을 갖는 종양, 대개는 고등급 종양과 섞여 있는 경우를 말한다.³⁾⁵⁾ 악성으로의 변환이나 역분화는 타액선의 다형성 선종,¹¹⁾ 선방세포암종¹²⁾¹³⁾ 그리고 선암종¹⁴⁾에서도 보고되고 있다. 선양낭성암종의 역분화는 매우 드물며, 1999년 Cheuk 등³⁾에 의해 처음 보고되었다.
   선양낭성암종은 병리조직학적으로 내관(ductal)과 근상피(myoepithelial)의 두 가지 세포유형으로 구성되어 있고, 사상형, 관상형, 고형으로 구분하며, 예후는 고형이 빠른 전이로 인해 가장 좋지 않다. 또한 선양낭성암종은 괴사, 세포의 이형성, 유사분열의 소견을 보이지만, 부드러운 외연의 종양소엽과 두 가지 유형의 세포로 구성된 조직 소견은 보존된다.¹⁾²⁾ 이에 반해 역분화된 선양낭성암종은 조직학적으로 역분화된 부분은 더욱 고등급 암종으로의 분화를 보이며, 결합조직 기질을 침범하는 불규칙한 모양이고, 선양난성암종의 특징인 두 세포 분화가 완전히 소실되는 역형성 세포의 집단이다.³⁾⁴⁾ 역분화된 암종의 세포에서 역형성 성분이 단지 선양낭성암종의 고형 조직의 변이를 의미하는 것이 아니라 오히려, 선양낭성암종의 형태학적, 면역표현학적 특징을 소실한, 분화도가 좋지 않은 종양의 출현을 의미한다.
   p53 유전자는 정상상태에서는 세포성장과 종양발생을 억제하지만 돌연변이형 p53 유전자가 생성되거나 혹은 단완의 결손에 의해 p53 유전자가 소실되면 본래의 종양억제 유전자로서의 역할을 상실하여 암을 유발시킨다고 알려져 있다.⁵⁾¹⁵⁾ p53 유전자의 돌연변이는 다형성 선종의 악성변환에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.¹⁶⁾
   Chau 등⁴⁾은 역분화 선양낭성암종의 자신의 예와 문헌고찰에서 역분화 암종 부분은 p53 단백에 전반적으로 강한 양성발현을 보였으나, 선양낭성암종 부분은 국소적으로 경도나 중등도의 양성소견을 보인다고 하여 선양낭성암종의 역분화에 p53 단백의 변이는 중요한 역할을 한다고 보았다. 또한, Cheuk 등³⁾은 역분화 선양낭성암종의 일부에서 p53 유전자와 cyclin D1의 역할을 보고하였으나, 일부 연구¹³⁾¹⁷⁾는 타액선 종양의 역분화 과정에 p53 단백의 발현이 안된 경우도 있으므로 그 역할을 부정하였다. 
   본 증례의 경우도 면역조직화학적 염색에서 중앙에 보이는 저등급 선양낭성암종 부위에서는 p53 단백이 거의 보이지 않고 주변 고형부분에서 50% 정도의 양성을 나타내는 반면, 역분화 부위에서는 90% 이상의 강양성 소견을 보였다. 이는 저등급 선양낭성암종이 고등급 암종으로 변하는데 돌연변이 p53이 어떤 역할을 하지 않나 생각하게 하는 소견이다.
   Chau 등⁴⁾은 ki-67을 이용한 증식지수에서 역분화 부분은 40%의 높은 지수를 보였으나, 선양낭성암종 부분은 5%의 낮은 지수를 보였다고 하였고, Cheuk 등³⁾도 3예의 역분화 선양낭성암종에서 역분화 부위에서 20~60%로서 선양낭성암종 부위보다 높았다고 하였다. 본 증례의 경우도 선양낭성암종 부분은 5% 미만이었으나 역분화 부위는 80% 이상의 높은 수치를 보여 유사한 결과를 보였다.
   본 증례에서는 추적관찰 기간이 너무 짧아 의미 있는 결론을 내리기는 힘들지만, 조직학적 소견상 뚜렷한 경계면을 갖지 않고 종양 세포의 이형성이 점차적인 증가를 보이는 소견이나 이행부의 종양 세포군에서의 근상피세포의 보존은 단순히 상충된 두 가지 종양이 충돌 하였다기보다는 역분화 과정의 산물로 해석하는 것이 타당하다고 생각된다. 또한 면역조직화학적염색 결과를 가지고 추정해 볼 때 선양낭성암종이 p53과 같은 인자에 의해 역분화하여 다른 형태의 종양으로 변한 것으로 생각된다. 따라서 완만한 임상경과를 갖는 선양낭성암종이 갑자기 급속한 임상 경과를 취할 때는 드물지만 역분화 선양낭성암종도 생각해 보아야 할 것으로 사료된다.

1. Matsuba HM, Spector GJ, Thawley SE, Simpson JR, Mauney M, Pikul FJ. Adenoid cystic salivary gland carcinoma: A histololgic review of treatment failure patterns. Cancer 1986;67:519-24.

2. Seifert G, Broncheriou C, Cardesa A, Eveson JW. WHO international histololgical classification of tumors: Tentative histololgical classification of salivary gland tumors. Path Res Pract 1990;186:555-81.

3. Cheuk W, Chan JK, Ngan RK. Dedifferentiation in Adenoid cystic carcinoma of salivary gland. Am J Surgl Pathol 1999;23:465-72.

4. Chau YP, Nongyo T, Aozasa K, Chan JK. Dedifferentiation of adenoid cystic carcinoma: Report of a case implicating p53 gene mutation. Hum pathol 2001;32:1403-7.

5. Meis JM. "Dedifferentiated" in bone and soft-tissue tumors. A histological indicator of tumor progression. Pathol Ann 1991;26:37-62.

6. Park JS, Seel DJ. Adenoid cystic carcinoma in the hand and neck. Korean J Otolaryngol 1982;25:537-42.

7. Smith LC, Lane N, Rankow RM. Cylindroma (adenoid cystic carcinoma), a report of fifty-eight cases. Am J Surg 1965;110:519-26.

8. Miglianico L, Eschwege F, Marandas P, Wibault P. Cervico-facial adenoid cystic carcinoma: Study of 102 cases. Influence of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13:673-8.

9. Simpson JR, Thawley SE, Matsuba HM. Adenoid cystic salivary gland carcinoma: Treatment with irradiation and surgery. Radiology 1984;151:509-12.

10. Dahlin DC, Bebout JW. Dedifferentiation of low-grade chondrosarcomas. Cancer 1971;28:461-6.

11. Gnepp DR. Malignant mixed tumors of the salivary glands: A review. Pathol Ann 1993;28:279-328.

12. Henley JD, Geary WA, Jackson CL, Wu CD, Gnepp DR. Dedifferentiated acinic cell carcinoma of the parotid gland: A distinct rarely described entity. Hum Pathol 1997;28:869-73.

13. DiPalm S, Corletto V, Lovarino C, Birindellis S, Pilotti S. Dedifferentiation in salivary gland carcinoma. Am J Surg Pathol 2000;24:1439-40.

14. Simpson RH, Pereira EM, Ribeiro AC, Abdulkadir A, Reis-Filho JS. Polymorphous low-grade adenocarcioma of the salivary glands with transformation to high-grade carcinoma. Histopathol 2002;41:250-9.

15. Oliner JD. The role of p53 in cancer development. Sci Am Sci Med 1993;74:957-67.

16. Yamamoto Y, Kishimoto Y, Virmani AK. Mutations associated with carcinomas arising from pleomorphic adenoma of the salivary gland. Hum Pathol 1991;27;782-6.

17. Fonseca I, Felix A, Soarses J. Dedifferentiation in salivary gland carcinoma. Am J Surg Pathol 2000;24:469-71.