교신저자：이재서, 110-744 서울 종로구 연건동 28번지  서울대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   부비동 진균증은 임상적으로 비침습형, 침습형, 알레르기형으로 나눈다.¹⁾ 침습성 진균성 부비동염은 면역력이 억제된 사람에게서 주로 발생하나 면역학적으로 정상적인 건강한 사람에게서도 발생할 수 있다.²⁾ 특히 에이즈, 백혈병, 림프종, 선천성 면역 결핍 증후군, 장기 이식 환자, 항암 치료 중인 환자 등 T 림프구의 기능이 저하되거나 백혈구가 감소된 사람 등 면역력이 억제된 사람에게는 매우 치명적일 수 있다.³⁾
   침습성 진균성 부비동염은 진균성 부비동염 중 발생빈도는 낮지만, 내과적 질환의 진단 기술과 치료방법의 발전으로 면역억제제를 복용하는 환자가 증가함에 따라 점점 발생률과 유병률이 증가하는 경향을 보이는 질환이다. 침습성 진균성 부비동염은 특징적으로 주위조직 특히 안구, 두개저, 뇌, 해면정맥동 등 중요 구조물을 침범하여 환자에게 치명적인 결과를 초래한다. 생존율이 20~40%로 매우 낮아 이를 높이기 위한 여러가지 치료원칙이 제시되고 있다. 그 중 현재까지의 치료원칙으로는 광범위 괴사조직제거술과 동시에 항진균제 정맥투여가 기본이지만 이런 치료원칙이 생존율에 미치는 영향에 대한 연구는 미미하다.⁴⁾⁵⁾
   본 연구는 이러한 질환의 임상양상과 예후에 영향을 미치는 인자를 알아보기 위해 유발인자로 알려져 있는 기저질환의 유무, 절대 호중구 수, 침범부위, 원인 균주, 치료방법 등에 따른 생존율을 비교분석하였다.

대상 및 방법

   1990년 1월부터 2002년 12월까지 13년간 병원에서 병리조직학적으로 진단된 침습성 부비동 진균증 15예의 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 남자가 8예, 여자가 7예였고, 연령분포는 9세에서 63세까지였으며 평균 연령은 46세였다. 임상적 증상 및 징후, 신체 검사, 전산화 단층 촬영과 자기공명 영상을 통한 질환의 진행정도, 진균의 배양검사와 조직학적 검사, 유발인자, 절대 호중구 수, 치료법에 따른 예후의 차이를 분석하였다.
   모든 환자에서 전신적 항진균제(Amphotericin B)를 1,330 mg에서 7,598 mg까지 정맥 주사하였다. 2명의 환자에서 구역, 구토, 혈청 크레아티닌치의 상승 등 Amphotercin B의 부작용으로 Liposomal-Amphotericin B(Ambisone^®)를 사용하였다. 항진균제의 정맥 주사가 끝난 뒤 경구용 항진균제(Itraconazole)를 1개월에서 8개월까지 복용하였다.
   치료 시작 후 추적 관찰 기간은 사망한 예를 제외하고는 5개월에서 65개월까지였고 평균 추적기간은 16.9개월이었다. 평균 재원 일수는 116.5일이었다.
   생존분석은 Kaplan-Meyer 법을 이용하였고 두 군간의 생존율 비교에는 Log-Rank 법을 이용하였다. 통계처리는 SPSS(ver 11.5)를 사용하였으며 p<0.05를 통계적 유의수준으로 하였다.

결     과

   15예 중 7예(47%)가 사망하였고, 7예의 사망예 중 3예는 진균에 의한 패혈증으로 사망하였고, 4예는 다수의 합병증 및 기저질환(진균의 뇌내침습, 수술 후 뇌출혈, 백혈병, 조절되지 않은 당뇨병의 합병증(폐렴))으로 사망하였다(Table 1). 처음 내원시 증상 및 징후는 안면 부종 13예, 동통 9예, 안면 감각 이상 8예 등 안면부 증상이 가장 많았고 후비루 7예, 비출혈 6예 등 코의 증상과 안구 돌출 8예, 안검 부종 8예, 안구 동통 6예, 시력저하 5예 등 눈의 증상이 있었다. 그 외에 개구 장애 2예, 구강의 동통 2예 등 구강의 증상도 있었다. 신체검사상 비점막에 병소(괴사, 부종, 변색 등)가 15예 중 13예로 가장 많았으며, 안구 돌출증이 8예, 경구개의 괴사, 잇몸의 변색, 연구개의 부종, 비배부의 충혈이 각각 2예 있었다.
   본 연구에서 면역억제 환자는 기저질환(유발인자)의 조절을 위해 병원에 입원해 있는 중에 비증상이나 안증상을 호소하여 이비인후과로 의뢰되었다. 비강 검사상 비중격이나 비갑개 점막에 의심스러운 병소가 있어서 즉시 조직검사를 시행하고, 전산화 단층 촬영을 하는 순으로 진단이 되어 이후 치료를 받았다(Table 1, 증례 3, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13). 반면 증례 6의 당뇨 환자는 내과외래를 다니면서 당뇨 조절을 하던 중 코막힘, 비내통증, 안면부 통증 등을 호소하여 먼저 전산화 단층 촬영을 하고 판독 상에 침습성 부비동 진균증이 의심되어 이비인후과에서 조직검사로 확진된 이후 치료를 받았다. 환자가 비증상으로 이비인후과 외래로 직접 와서 병이 발견되는 경우도 있었다(Table 1, 증례 1, 2, 6, 8, 10, 15). 두통으로 시행한 뇌 MRI에서 접형동의 병소가 발견되어 이비인후과로 전과된 예도 있었다(Table 1, 증례 14).
   기저질환으로는 당뇨 6예(1예는 악성빈혈), 항암치료 5예(급성 골수성 백혈병 3예, 비호즈킨 임파종 2예), 스테로이드 장기 복용 1예(전신성 경화증) 등이 있었다. 당뇨병을 가진 6예 중 2예에서는 혈당이 조절되지 않았다. 환자의 면역 상태를 알 수 있는 절대 호중구 수(absolute Neutrophil Count)는 침습성 부비동 진균증이 발견되었을 때 유발인자가 없거나 당뇨병인 경우는 거의 정상치를 보였고, 다른 항암치료, 악성빈혈, 스테로이드 장기 복용환자에서는 낮은 수치를 볼 수 있었다. 유발인자가 조절된 환자에서는 마지막 검사시 절대 호중구 수가 정상치가 되었다(Table 1). 원인균으로는 국균증(aspergillosis)이 11예, 모균증(mucormycosis)이 3예가 병리조직학적으로 확인되었고, 이 중 배양 검사상 진균이 배양된 예는 1예였다. 그리고 조직의 괴사가 심하여 진균의 동정이 불가능한 경우가 1예였다.
   전산화 단층 촬영과 자기 공명 영상으로 평가한 질환의 범위는 15예 중 13예가 상악동과 사골동을 침범하였고 8예에서는 비강 및 부비동을 넘어 안구, 접형동, 해면정맥동, 전두엽, 측두엽까지 침범하였다(Table 2).
   침습성 부비동 진균증 환자의 평균 5년 생존율은 60.0% 였다(Fig. 1). 국균증과 모균증에 따른 생존율 차이는 없었으며(p>0.05), 유발인자가 없거나 유발인자가 잘 조절된 환자들(9명)이 조절되지 않은 유발 인자를 가진 군(6명)보다 통계적으로 유의하게 생존율이 높았다(p=0.04, Fig. 2). 내원 당시의 절대 호중구 수는 생존률에 영향을 주지 않았다(p>0.05). 하지만 마지막으로 검사한 절대 호중구 수는 생존률에 영향을 주었다(p=0.004, Fig. 3). 비중격, 비강, 구강, 부비동에 국한되어 있는 환자와 이보다 더 진행된 환자로 비교해보면 내원 당시의 병의 진행정도가 생존율에 영향을 주지 않았으며(p>0.05) 단순 배액술을 시행한 예와 광범위 괴사조직제거술을 시행한 예 사이에 생존율의 유의한 차이는 없었다(p>0.05, Fig. 4).

고     찰

   침습성 진균성 부비동염은 1980년 McGill 등⁶⁾이 최초로 발표하였는데 면역억제된 환자에서 생긴 전격성 국균증에 대해서 광범위한 수술적 절제와 장기간 항진균제 투여와 같은 적극적인 치료가 필요하다고 기술하였다. 예후는 나쁜 것으로 되어 있어 Drakos 등⁷⁾이 골수 이식으로 면역억제된 침습성 진균성 부비동염 환자 11명을 대상으로 연구한 바에 의하면 사망률이 81.8%나 되었고 이 중 72.7%에서 두개나 안구 침범이 있었다고 하였다. Gillespie 등⁴⁾이 25명의 면역억제환자를 대상으로 연구한 바에 의하면 사망률이 60%였다. 본 연구에서도 평균 생존 기간은 35.3개월이었지만 사망률은 47%였고 사망한 환자 7명 중 5명(83.3%)에서 안구나 두개내 침범이 있었고 모두 5개월 내에 사망하였다.
   본 연구에서 침습성 진균성 부비동염 환자가 호소하는 증상은 안면부 증상이 가장 흔하였고, 코증상, 안증상 등의 순이었다. 비강 소견으로는 점막의 변색과 가피, 육아조직, 궤양 등이 관찰되어 다른 연구와 비슷하였다.⁴⁾ 임상적으로 면역억제된 환자가 얼굴이 부어오르고 안면 감각 이상, 동통 등 안면부 증상과 코막힘과 비루 등을 호소할 때는 침습성 진균증을 의심해서 보다 적극적인 진단과 치료를 하여야 한다. Gillespie 등⁵⁾은 유발 인자가 있는 위험군에서 침습성 진균증을 염두에 두고 비강 소견이나 부비동 영상을 확인하는 것이 신속한 진단을 내리는 데 가장 중요하다고 하였다. 가장 중요한 위험군은 면역억제 환자이고, 스테로이드 장기 투여 환자, 3가지 이상의 정주용 항생제를 2주 이상 사용한 경우도 위험군에 속한다고 하였다. 본 연구에서도 15예 중 12예의 면역억제상태의 환자에서 침습성 진균성 부비동염이 발생하여 이러한 환자에서 침습성 진균성 부비동염의 발생 가능성을 염두에 두어야 함을 알 수 있다.
   종전에는 Mucor 종이 침습성 진균성 부비동의 원인으로 기술되었으나 최근에는 Mucor보다 Aspergillus가 더 흔한 원인균으로 보고되고 있다.⁸⁾ 본 연구에서도 Aspergillus와 Mucor 모두 원인이 되었으며, Aspergillus가 더 자주 발견되었다. Mucor가 더 침습적이라고 보고되고 있으나 본 연구에서는 원인 균주에 따른 생존율의 차이는 발견할 수 없었다.
   질환의 범위를 평가하기 위해서 CT와 MRI를 사용하게 되는데 DelGaudio 등⁹⁾은 비강 점막의 심한 부종, 부비동 점막의 비대, 골미란, 안구침범, 안면의 부종, 일측성 침범, 상악동 뒤쪽의 지방층 비대 등이 나타날 수 있다고 하였지만 초기에는 잘 나타나지 않아서 의심이 되면 즉시 비내시경으로 조직검사하여 확진을 내려야 한다고 하였다.
   Kennedy 등⁸⁾은 안구와 뇌침범이 있는 경우 통계학적으로 사망률이 높다고 하였고, Gillespie 등⁴⁾도 비강을 벗어나 심부 조직으로 침투한 경우가 사망률이 높다고 하였다. 그러나 본 연구에서는 내원 당시 병의 진행정도와 생존율 사이에 상관관계가 없었다.
   광범위 괴사조직제거술과 암포테리신 B 등의 정주용 항진균제를 장기간 사용하는 것이 보편적인 치료이지만 부작용을 주의해야 한다. 광범위 괴사조직제거술은 혈소판 감소증이 동반된 환자에서 심한 출혈을 일으킬 수 있으며 수술 도중 안구나 누액계, 뇌막 그리고 뇌까지 손상을 줘서 시력을 잃거나 뇌막염, 뇌척수액비루 등을 일으킬 수 있고, 암포테리신 B도 신장이나 신경계에 손상을 줄 수 있어 주의를 기울여야 한다. 암포테리신 B에 의한 신장이나 신경계 손상이 예상되는 경우는 Liposomal-Amphotericin B를 써야 한다.¹⁰⁾ 항진균제의 사용으로 심한 부작용이 발생할 수 있으나 병 자체가 위중하기 때문에 이런 위험한 치료법을 쓰는 것이 정당화 될 수 있다.^2)4)11) 최근 보고에 의하면 항진균제와 근치적 괴사조직제거술이 보편적인 치료법이지만 내시경적 배액술의 역할이 점차 부각되고 있다.^4)5)8)12) 본 연구에서도 광범위 근치적 괴사조직제거술과 제한적 내시경적 배액술 또는 단순 배액술 사이에 예후의 차이가 없어 이러한 사실을 지지하고 있다. 본 연구의 결과를 보면 상태가 위중한 환자에서는 항진균제 정주 외에 수술적 치료의 범위에 따른 예후의 차이는 없었다. 반면에 유발인자의 조절이 생존율과 연관된다는 점이 중요하였다. 광범위한 절제술이 면역력이 회복 안 된 상태에서 환자에게 부담을 준다는 것을 고려하면 보존적인 내시경적 배액술 또는 단순 배액술과 항진균제를 사용하면서 우선적으로 면역억제를 유발한 인자를 조절하는 것이 침습성 진균성 부비동염의 치료의 원칙으로 적용될 수 있겠다.
   Gillespie 등은 가장 중요한 예후 인자는 환자의 면역 능력의 회복정도와 병소의 완전한 절제여부라고 하였다.⁴⁾⁵⁾ 그러나 본 연구에서는 진균의 종류, 내원 당시 병의 진행정도, 수술적 치료 방법(광범위 근치적 괴사조직제거술 또는 제한적 배액술)에 따른 생존율의 차이는 없었고, 유발인자의 유무와 마지막 절대 호중구수에 따라 생존율의 차이가 있었다. 환자의 유발인자가 조절이 되어 절대 호중구수가 정상화됨에 따라 예후가 좋아짐을 확인할 수 있었다. 또한 사망한 환자의 경우 모두 치료의 초기 단계, 즉 5개월 이내에 사망하여 환자의 초기치료가 매우 중요함을 알 수 있다. 본 연구의 결과 항진균제와 수술적 치료와 같은 진균증에 대한 치료도 중요하지만 결국 환자의 생존을 결정하는 것은 유발인자의 조절 여부가 더 중요함을 알 수 있었다.

결     론

   침습성 진균성 부비동염 환자의 생존 여부는 치료의 초기단계에 결정된다. 예후에 관여하는 가장 중요한 인자는 유발인자(기저 질환)의 유무 및 조절 여부이다.

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