교신저자：조재식, 501-190 광주광역시 동구 학동 8번지  전남대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   비인강암은 중국 광동지방, 타이완, 필리핀 등지에서는 빈도가 높은 것으로 알려져 있지만 한국에서는 전체 악성 종양의 1% 미만이고 두경부 악성종양 중 약 7~25%로 비교적 드물게 발생하기 때문에¹⁾²⁾³⁾ 이에 대한 연구에 제약이 뒤따를 수밖에 없었다.
   비인강암은 해부학적 특징 때문에 조기 발견이 어렵고 두개저와 인접하여 수술적 접근이 곤란하고 다른 두경부암들보다 방사선 치료에 더 잘 반응하기 때문에 일차적인 선택으로 방사선 치료가 많이 시도되어 왔다.⁴⁾⁵⁾ 방사선 치료에 따른 5년 생존율은 32~62%가 보고되고 있지만⁵⁾ 국소 재발과 원격전이가 흔하기 때문에 최근에는 방사선 치료와 항암화학요법의 병행요법이 적극적으로 시도되고 있다.⁶⁾⁷⁾ 항암화학요법의 방법으로는 흔히 선행화학요법이 사용되어 왔는데 이는 원발병소 또는 전이림프절의 크기를 줄여서 방사선치료에 대한 감수성을 증가시키고 미세 전이를 제거하는데 목적이 있다. 선행화학요법을 받은 비인강암 환자에서 생존율이 개선되었다는 보고가 있지만⁸⁾ 아직도 그 효과에 대해서는 논란의 여지가 많다.⁹⁾ 
   저자는 방사선 치료와 항암화학요법을 받은 비인강암 환자를 후향적으로 분석함으로써 이런 치료들이 비인강암의 생존율에 어떤 영향을 미치는지 알아보고자 하였으며 아울러 환자들의 임상적 요소들과 생존율과의 관계도 조사하였다.

대상 및 방법

   1989년 1월부터 1996년까지 12월까지 전남대학교병원 이비인후과에 내원하여 비인강암으로 진단받았던 환자 중 의무기록을 통한 후향적 조사가 가능했던 82명을 대상으로 하였다. 이 중 항암화학요법과 방사선 치료를 병행했던 65명을 대상으로 추적조사하여 생존유무 및 생존기간을 파악하고 비인강암의 생존에 대한 예후인자를 분석하였다. 항암화학요법은 cisplatin 100 mg/m²를 1회 투여하고 추가로 하루에 5-FU(fluorouracil) 1000 mg/m² 또는 peplomycin 10 mg을 5일간 투여하였다. 치료에 대한 반응정도는 적어도 4주 동안 종양의 완전 관해를 보이면 완전반응(complete response), 종양의 수직선의 직경들을 곱한 합에서 50%이상의 관해를 보이면 부분반응(partial response), 50% 미만의 관해를 보이면 소반응(minor response)으로 정의하였다.¹⁰⁾ 
   통계학적인 분석은 나이, 성별, 병기 등의 임상인자와 예후와의 상관관계를 알아보기 위해서 Kaplan-Meier법과 Log-Rank법을 이용하였고, 방사선치료 반응정도 및 생존율에 대한 다변량 분석에는 Logistic regressioin과 Cox 모델을 이용하였다.

결     과

   전체 대상 환자 82예의 연령분포는 17~75세로서 평균 연령은 53세였고 중앙값은 54세였다. 성별 분포는 남자가 62명(75.6%)였고, 여자가 20명(24.4%)이었다. 비인강암의 발생위치는 후상벽이 49예, 그리고 측벽 40예(Rosenmller fossa 23예)였으며, WHO분류에 의한 조직학적 유형은 제 1 형이 4예(4.9%), 제 2 형은 42예(51.2%), 제 3 형은 26예(31.7%)를 보였고 10예(12.2%)에서는 그 유형에 대한 정보를 얻을 수 없었다.
   병기는 환자의 의무기록지에 근거하여 미국 암합동위원회(AJCC, 1997) 병기분류법¹¹⁾에 따라 후향적으로 다시 분류하였다. T1, T2a, T2b, T3, T4는 각각 22예(26.8%), 8예(9.8%), 14예(17.1%), 6예(7.3%), 32예(39.0%)였다. 림프절 침범상태는 N0, N1, N2, N3a, N3b는 각각 15예(18.3%), 33예(40.2%), 23예(28.0%), 8예(9.8%), 3예(3.7%)였다. 병기군별 분포는 제 I, 제 II, 제 III, 제 IV 기에서 각각 2예(2.4%), 21예(25.6%), 19예(23.2%), 40예(48.8%)를 보였다. 추적관찰 도중 발생한 원격전이는 골, 늑골, 간에 각 1예씩이었다.
   대상환자 82명 중 항암화학요법과 방사선치료가 병행된 경우는 65예였고 항암화학요법만 시행했던 경우가 8예였으며 방사선치료만 시행했던 경우는 1예였다. 그리고 8예에서는 진단 후 치료를 시행하지 않았다. 항암치료의 경우 1~3 cycle을 시행하였고 사용약물은 cisplatin, 5-FU, peplomycin이었다. 병합요법을 시행한 65예 중 cisplatin과 5-FU를 사용했던 경우는 47예(72%)였고 cisplatin과 pe-plomycin을 사용한 경우는 18예(28%)였으며 방사선치료 없이 항암화학요법만을 시행했던 8예 중 7예에서는 cisplatin과 5-FU, 1예는 cisplatin과 peplomycin를 투여하였다. 그리고 방사선 치료는 평균 7020 cGy를 시행하였다.
   전체 환자 82명 중 선행항암화학요법 및 방사선치료 병합요법을 시행한 65명을 대상으로 한 5년 생존율은 약 42%였으며 생존기간의 중앙값은 34개월이었고 범위는 6~141개월이었다. 대상군의 연령의 중앙값인 54세를 기준으로 두 군으로 분류하여 두 군간의 생존율을 비교한 결과 5년 생존율은 54세 이상인 군에서는 약 36%, 54세 미만인 군에서는 약 50%를 나타냈으나 통계학적 유의성은 없었다(p>0.05).
   성별에 따른 5년 생존율은 남성에서 약 36%, 여성에서 약 58%였으나 통계학적 유의성은 없었다(p>0.05).
   WHO분류에 의한 조직학적 유형은 병행요법을 시행했던 65예 중 57예에서 파악할 수 있었는데 제 1 형, 제 2 형, 제 3 형의 5년 생존율은 각각 33%, 52%, 18%로 나타났으며 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p＝0.038).
   원발병소에 따른 5년 생존율은 T1은 36%, T2는 59%, T3는 33%, T4는 35%였고 통계학적인 유의성은 없었다(p>0.05). N병기에 따른 5년 생존율은 N0는 46%, N1은 47%, N2는 40%, N3는 33%였으며 생존율에 따른 통계학적 유의성은 없었다(p>0.05). 병기에 따른 5년 생존율은 제 I, II 기의 초기 병기군의 경우 63%, 제 III, IV 기의 진행된 병기군의 경우 약 34%를 보였고 초기 병기군에서 통계학적으로 의의있게 생존율이 높았다(p＝0.042).
   뇌신경 침범이 있었던 환자가 14명(21.5%)이었고 침범이 없었던 환자가 51명(78.5%)이었으며 뇌신경을 침범하지 않았던 환자군에서 생존율이 통계학적으로 의의있게 높았다(p＝0.042).
   항암화학요법에 완전반응(complete response) 또는 부분반응(partial response)을 보인 환자는 38명(58.5%)이었고 소반응(minor response)을 보인 환자는 27명(41.5%)이었다. 항암화학요법에 대한 반응에 따른 생존율의 차이는 통계학적인 유의성이 없었다(p>0.05).
   방사선 치료 후 완전반응을 보인 환자는 56명(86.2%)이었으며 방사선 치료에 대한 반응여부에 따른 생존율의 차이는 통계학적인 유의성을 보였다(p＝0.00)(Table 1).
   임상인자 중에서 생존율에 영향을 미치는 예후인자는 연령, 성별, 병리조직학적 유형, 뇌신경 침범 여부, T병기, N병기, 임상 병기군, 항암화학요법의 반응정도, 방사선 치료의 반응정도를 포함하여 다변량분석하였을 때 방사선 치료의 반응정도가 의의있는 것으로 나타났으며 임상 병기군이 통계학적으로 경계역의 의의를 나타냈다(Table 2).
   방사선 치료의 반응에 영향을 미치는 임상인자의 다변량분석에서는 조직학적 유형(p＝0.018)과 항암제 감수성(p＝0.021)이 통계학적으로 유의성이 있었다(Table 3).

고     찰

   비인강암의 발생 연령 분포는 10대에서 70대까지 보고되고 있으며 평균 40~50대에서 가장 많이 발생하며 남녀 성비는 2.2~3.4：1로 보고되고 있다.⁴⁾⁵⁾ 본 연구에서도 연령분포는 17~75세였고 남녀 성비도 3.1：1로 다른 보고들과 비슷한 양상을 보였다.
   비인강암의 예후와 관련하여 성별과 연령이 예후에 큰 영향을 미치지 못하는 것으로 보고되기도 하고⁷⁾¹²⁾ 환자의 연령은 생존율과 관련이 있어 30~40대에서 생존율이 높고 고령군에서는 전신상태나 면역기능의 저하, 치료에 대한 적극성의 감소로 인하여 생존율이 낮다고 보고되기도 한다.⁴⁾ 본 연구에서는 남성과 고령에서 5년 생존율이 상대적으로 낮았으나 통계학적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다.
   비인강암의 국제보건기구의 병리조직학적 분류에 의하면 호발지역인 중국 광동지방 등지에서는 제 3 형이 가장 많이 발생하며 미국이나 유럽지역처럼 비호발지역에서는 제 1 형이 많이 발생하는 것으로 되어 있다.¹³⁾ 한국에서는 Kim 등⁷⁾은 미분화세포암(53.8%)이 가장 흔하고 다음으로 편평상피세포암(36.9%), 비각질화 상피세포암(9.2%)으로 보고하고 있지만 다른 보고¹⁴⁾¹⁵⁾ 들은 편평상피세포암(제 1 형과 2 형)이 가장 많고 미분화암순으로 발생한다고 발표하였다. 본 연구에서는 제 2 형인 비각질화 편평상피세포암(51.2%)이 가장 많고 다음으로 미분화세포암(31.7%)였으며 각질화 편평상피세포암은 4예에서만 발생하였다.
   비인강암의 조직학적 유형과 관련된 생존율에 대해서는 많은 연구자들이 제 1 형이 예후가 가장 불량한 것으로 보고하고 있다.⁷⁾¹⁴⁾ 본 연구에서는 제 2 형의 경우에 5년 생존율이 52%로 가장 높았으며 제 3 형의 경우 18%로 가장 낮은 5년 생존율을 보였으며 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p＝0.038). 제 3 형인 미분화암종이 제 1 형인 각화성 편평상피세포암에 비해 예후가 좋다는 것은 상대적으로 방사선 치료나 항암화학요법에 감수성이 높기 때문인 것으로 생각된다. 그러나 미분화암종의 경우 각화성 편평상피세포암에 비하여 국소 및 경부 림프절로의 진행이 더 심하다.¹⁵⁾ 본 연구에서도 제 3 형인 미분화암을 가진 환자에서 진행된 병기군(III＋IV)이 78%를 차지하고 제 2 형에서는 진행된 병기군이 54%를 차지하는 것을 볼 때, 진행된 병기군이 많은 제 3 형이 제 2 형에 비하여 생존율이 낮은 것으로 생각된다.
   T병기에 따른 생존율의 차이는 없는 것으로 알려졌으며⁷⁾¹⁶⁾ 본 연구에서도 T병기에 따른 생존율의 차이는 없었다. N병기에 따른 생존율의 차이가 있다는 많은 보고¹²⁾¹⁶⁾ 들이 있으나 본 연구에서는 N병기에 따른 생존율의 유의한 차이는 보이지 않았다. 비인강암의 경우 T병기의 진행정도가 N병기와 상관관계가 별로 없어 T병기나 N병기 단독으로 생존율을 구하는 것은 의미가 적다는 주장도 있는데 본 연구도 이와 같은 결과를 얻었다. 초기병기군에서 생존율이 높은 것으로 보고¹⁴⁾되고 있으며 본 연구에서도 초기병기군과 진행된 병기군과의 생존율을 단변량으로 분석한 결과 초기병기군에서 생존율이 통계학적으로 유의하게 높은 것을 확인하였다.
   뇌신경의 침범 여부가 골파괴의 동반과 무관하게 국소종양제어나 생존율에 영향을 미치는 것으로 알려져 있고¹⁷⁾ 두개내 침범도 생존율과는 반비례관계를 갖는 것으로 보고되고 있다.⁷⁾ 본 연구에서도 뇌신경을 침범한 환자의 경우에 통계학적으로 의의있게 생존율이 낮았다.
   항암화학요법은 그 효용성에 대해서는 아직 논란이 많다. 약제로는 cisplatin, bleomycin, cyclophosphamide, vin-cristine, methotrexate 등이 사용되고 있으며 Rossi 등¹⁸⁾의 보고에 의하면 non-cisplatin based chemotherapy의 경우에서는 생존율의 향상이 보이지 않는다고 하였고 cisplatin의 경우가 다른 약제에 비해서 더 좋은 결과를 나타낸다고 하였다.⁵⁾ Cisplatin을 포함한 항암화학요법으로 생존율이 증가한다는 보고⁸⁾가 있는 반면에 오히려 생존율의 증가없이 합병증이 많아진다는 Tannock 등⁹⁾과 이와 유사한 보고¹⁹⁾들이 있어 왔으며 병행요법의 방법에 다소간 차이가 있지만 최근 연구들²⁰⁾에 의하면 항암화학요법을 병행시 생존율의 증가가 있다고 한다. 본 연구에서는 선행항암화학요법 및 방사선치료 병합요법을 시행한 군의 5년 생존율이 약 42%였는데, 이는 Kim 등⁶⁾의 68%, Dimery 등⁸⁾의 67.4%(6년 생존율), Fountzilas 등²¹⁾의 63%(3년 생존율)와 비교해 볼 때 낮은 수치이다. 또한 Huang 등²²⁾은 920명의 환자를 방사선치료와 방사선 감수성을 증가시키는 항암화학요법을 동시에 시행하여 71%의 5년 생존율을 얻었다고 보고하였다. 따라서 cisplatin이나 peplomycin을 이용한 선행항암화학요법 및 방사선치료 병합 요법보다는 동시 항암화학요법/방사선치료를 하거나 새로운 항암제를 이용한 선행항암화학요법의 시도가 필요하다고 사료된다.
   본 연구에서는 cisplatin과 5-FU 또는 peplomycin을 사용하여 2~3 cycle을 방사선 치료 전에 시행하였으며, 방사선 치료만을 시행했던 경우가 1예뿐이어서 방사선 치료만을 시행했던 군과의 생존율의 차이를 비교할 수는 없었다. 그런데 Kim 등⁷⁾은 방사선 치료만을 받은 군과 방사선치료와 항암제치료를 병용한 군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 없음을 보고하였다. Zhang 등²³⁾도 방사선치료와 항암제치료를 병용한 696명의 10년 생존율이 33.4%, 방사선치료만 시행했던 604명의 10년 생존율이 31.6%로 두 군의 치료성적이 비슷함을 보고하였다.
   항암화학요법의 반응정도를 부분반응 이상인 군과 소반응 이하인 군간의 생존율을 비교하였을 때 5년 생존율은 부분반응 이상인 군에서 37%, 소반응군에서 50%로 오히려 항암화학요법에 반응이 좋지 않았던 군에서 생존율이 높게 나타나 선행항암화학요법의 반응도와 생존율과의 관계는 통계학적으로 유의성을 갖지 않았으며 이는 Tannock 등⁹⁾의 결과와 비슷하였다. 또한 조직학적 유형과 항암화학요법의 반응정도와의 관계도 통계학적인 유의성은 찾을 수 없었다. 단지 방사선 치료의 반응정도는 생존율과의 관계에서 통계학적인 유의성을 갖는 것으로 나타났다.
   예후인자에 대한 다변량 분석에서도 방사선 치료에 대한 반응정도가 가장 예후에 영향을 미치고 임상적 병기가 통계학적으로 경계역의 유의성을 보였는데, 단변량분석에서 통계학적인 의의가 있었던 조직학적 유형과 뇌신경 침범 유무는 다변량분석에서는 통계학적 의의가 없었다.

결     론

   본 연구에서는 비인강암에서 조직학적 유형, 임상적 병기, 뇌신경의 침범여부, 그리고 방사선 치료에 대한 반응정도가 단변량분석 상 생존에 관한 예후인자로서의 통계학적 유의성을 갖는 것으로 나타났지만 다변량 분석에서는 방사선치료의 반응정도만이 예후인자로서의 통계학적인 의의를 가졌다. 또 선행화학요법의 반응도와 생존율과의 관계는 통계학적 의의가 없었기 때문에 방사선 감수성을 증가시키는 항암제의 항암화학요법 및 방사선 치료를 동시에 시행하는 동시 항암화학요법/방사선치료 또는 새로운 항암제를 이용한 선행항암화학요법의 시도가 필요하다고 사료된다.

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