교신저자：김리석, 602-715 부산광역시 서구 동대신동 3가 1번지 동아대학교 의과대학 이비인후과학교실
              전화：(051) 240-5428 · 전송：(051) 253-0712 · E-mail：Klsolkor@chollian.net

서     론

   Usher 증후군은 선천성 양측 감각신경성 난청과 색소성 망막염을 특징으로 하는 상염색체열성질환으로 1858년 Von Graefe¹⁾에 의하여 처음으로 기술되었고 Charles Usher²⁾에 의해 유전질환으로 보고되면서 Usher 증후군으로 명명되었다. 임상적으로 3가지 유형이 보고되었으며 각 유형에 따라 각각 6가지, 3가지, 1가지의 유전아형(genetic subtype)이 알려져 있다. 최근에는 유전자 분석에 의한 연구가 진행되고 있으나 원인은 아직 명확히 알려져 있지 않으며 감각기관 신경외배엽 조직의 변성으로 인하여 발생된다고 생각된다.
   Usher 증후군은 국내에서는 아직 보고된 바가 없으나, 서구에서는 농이면서 동시에 맹인 경우의 가장 흔한 원인이다. 저자들은 이비인후과와 안과적 검사를 통하여 양측 농, 전정기능장애와 색소성 망막염이 확인된 Usher 증후군 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증     례

   환자는 18세 남자로 생후 10개월경 발견된 양측 난청과 5세경 발견된 양안의 시력 저하를 주소로 내원하였다. 시력 저하는 점진적으로 악화되고 있으며 가족력상 특이 사항은 없었고 과거력상 만 3세가 되어서야 걸음마를 시작하였다. 5세 때 보청기를 1년간 착용하였고 특수학교에 입학하여 청능훈련 및 구화교육을 받았으나 구어습득이 전혀 되지 않아 8세 때부터 수화를 배워서 의사소통을 하고 있었다.
   이학적 검사상 양측 고막은 정상이고, 순음청력역치는 250 Hz에서 95 dB, 500 Hz에서 110 dB이며 1 KHz 이상에서는 최대 강도에서 반응이 없었다(Fig. 1). 양측 고막운동성검사는 A형이고 등골근 반사는 나타나지 않았으며 유발이음향방사에서 반응이 없었다. 양측 뇌간유발반응검사에서 105 dB의 click음에 반응이 없었고(Fig. 2) 와우갑각 전기자극검사는 협조가 되지 않아 시행하지 못하였으며 와우갑각 전기자극 뇌간유발반응에서는 안정된 파형을 얻을 수 있었다(Fig. 3). 온도안진검사에서 양측 전정기능 소실을 보였고 측두골 CT와 MRI 검사에서 특이 소견은 없었다.
   시력은 양안 모두 0.2이며 각막과 렌즈는 정상이었다. 전안부검사상 특이소견은 없었고, 외안근의 운동장애는 없었으나 주시성 마비안진이 있었다. 안저검사상 매우 가늘어진 망막혈관, 맥락막과 망막의 위축, 창백한 유두가 관찰되었고(Fig. 4), 형광안저검사상 황반부 중심을 제외한 전 안저에서 광범위한 창문결손(window defect) 소견을 보였다.
   시야검사상 중심 10도 이내의 시야협착이 있었고, 망막전위도검사(Electroretinogram；ERG)상 명시야와 암시야에서 파형이 나타나지 않았다(Fig. 5).
   환자는 현재 점진적인 시력 저하로 인하여 맹학교에서 점자교육을 받고 있다.

고     찰

   Usher 증후군의 유병율은 인구 10만 명당 스칸디나비아는 3명, 미국은 4.4명으로 보고되었으며 미국의 경우 원인불명의 농이면서 동시에 맹인 환자의 50%이상이 이 질환을 가진다고 추정하고 있다.³⁾⁴⁾⁵⁾
   임상적으로 3가지 유형이 기술되었고 각 유형별 발생율은 보고마다 차이가 있지만 그 중 제 1 형과 2형이 흔하다. 제 1 형은 선천성 농, 전정기능 소실, 사춘기 이전 시작되는 색소성 망막염을 특징으로 하며 본 증례의 환자도 이 유형이다. 제 2 형은 중등도 혹은 고도의 선천성 감각신경성 난청이 있으며 전정기능이 정상이고 색소성 망막염이 사춘기 무렵에 시작된다. 제 3 형은 임상적으로 2형과 유사하나 감각신경성 난청이 진행성이며 전정기능은 정상 혹은 저하 소견을 보인다. 제 3 형은 Usher 증후군 환자의 2~4% 정도로 드물지만 핀란드에서는 전체 환자의 40%가 이 유형으로 보고되었다.⁶⁾
   임상적 유형에 대한 정확한 분류는 시간 경과에 따른 시각장애의 진행에 대한 중요한 정보를 제공해 준다. 제 1 형의 경우 10세 전에는 야맹증이 나타나고 이후 점차 말초 시야가 소실되면서 중심성 시야를 보이다가 어른이 되면 결국 맹인이 된다. 제 2 형의 경우 시력장애가 10대에 나타나지만 중년까지 저하된 시력이 지속되기도 한다.⁷⁾
   최근의 연구에서 각각의 임상적 유형에 따른 유전자이질성(genetic heterogeneity)이 확인되었으며 제 1 형은 6가지, 제 2 형은 3가지, 제 3 형은 1가지의 유전아형이 현재까지 보고되었다. 각 임상적 유형마다 하나 이상의 돌연변이 유전자가 있어 유전자 분석이 어려우며, 유전자이질성으로 인하여 DNA 표지를 이용한 조기진단이 힘들다. 제 1 형 가운데 1A형은 14q32, 1B형은 11q13, 1C형은 11p15, 1D형은 10q, 1E형은 21q21, 1F형은 10번 염색체에 유전자좌(genetic locus)를 가지고 있으며, 제 2 형은 각각 1q41, 3p, 5q에 그리고 제 3형은 3q에 유전자좌를 가지고 있다고 보고되었다.⁸⁾
   Usher 증후군의 병인에 대한 병리학적, 세포생물학적, 유전학적인 연구가 다양하게 보고되었으나 전체적인 병인은 아직 확립되어 있지 않다. 조직병리학적 소견으로 특히 기저부에 현저한 와우 Corti기관의 변성, 혈관조의 저형성이나 위축, 나선 신경절 세포와 와우신경 세포 수의 감소, 그리고 구형낭 평형반의 변성이 보고되었고⁹⁾ 또한 망막의 시세포층(Photoreceptor cell layer)이 단축되어 있으며 외절(outer segment)의 손상이 보고되었다.¹⁰⁾
   또한 섬모의 초미세구조를 분석한 연구에서 구조적인 이상이 보고되었다. 와우와 전정의 유모세포와 망막의 시세포는 모두 섬모선조(ciliated progenitor)로부터 분화되었으며, 성숙한 전정유모세포와 시세포 그리고 발생과정 중의 와우유모세포에는 axoneme이 존재한다. Axoneme은 섬모를 이루는 세포기관으로 섬모 운동에 필수적이며 미세소관(microtuble) 다발과 부속 단백질로 구성되어 있다. 비정상적인 구조의 axonemes은 시세포의 손상을 통해 색소성 망막염을 일으킬 수 있다고 알려져 있다. 망막의 시세포층에 분포하는 추체(cone cell)와 간체(rod cell)의 감각섬모는 세포내 외절(outer segment)과 내절(inner segment)을 연결하며 수송기능을 담당한다. 정상적인 감각섬모는 운동섬모와는 달리 9개의 outer doublet microtuble을 가지나 중심부의 singlet microtuble 1쌍이 없다. Usher 증후군 환자 시세포 감각섬모의 86%에서 비정상적인 여분의 미세소관이 중심부나 주변부에 존재한다고 보고되었고 또 60%에서 outer doublets의 이상이 보고되었다.¹⁰⁾¹¹⁾
   최근에 유전자 분석에 의한 연구가 진행되면서 제 1 형 가운데 1B아형의 경우 myosin VIIa와 연관된 유전자에 이상이 있다고 알려졌다.¹²⁾ Myosin VIIa는 미세소관에 분포되어 있고 부동모(stereocilia) 다발의 조직화에 필요하며 와우유모세포의 성장과 기능에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 망막에서는 감광에 필요한 opsin의 운송에 관여한다고 생각된다.^13)14)15) 이러한 myosin VIIa의 결함이 감각신경성 난청과 전정기능 소실 그리고 색소성 망막염을 유발시키는 것으로 생각된다.
   Usher 증후군은 과거력과 이학적 검사, 청력검사 및 전정기능검사 그리고 안과적 검사를 통해 확진된다.¹⁶⁾ 색소성망막염의 진단을 위한 검사 중에서 ERG는 자극에 대한 각막과 망막 사이의 전위차를 측정하는 검사로 비관혈적이며 시력 검사와 안저 검사에서 이상이 나타나기 전에도 색소성 망막염에 의한 망막 질환을 진단할 수 있으므로 소아의 경우 조기 진단에 매우 유용하다. 색소성 망막염이 있는 경우 ERG에서 전위차가 감소하다가 결국 소멸된다. 하지만 제 2형의 경우 색소성 망막염이 늦게 발현되므로 첫 ERG검사에서 borderline amplitude를 보일 경우 18~24개월 간격으로 재검사가 필요하다.⁷⁾
   유소아에서 원인 불명의 선천성 농이 있으면서 과거력상 걸음마가 지연된 병력이 있는 경우 전정기능검사를 해야 하며, 만일 전정기능장애가 있을 경우 ERG를 포함한 안과적 검사를 시행하는 것이 조기 진단에 필수적이다.¹⁷⁾ Young 등⁷⁾은 제 1 형의 경우 난청이 심하고 보청기를 통한 청력재활은 거의 도움이 되지 않으므로 조기진단이 이루어진 소아 5예에서 모두 5세 이전에 인공와우이식을 시행하였다고 보고하였다. 조기 진단이 되면 유전상담을 통한 가족계획을 할 수 있고, 보청기를 통한 청력 재활 혹은 인공와우이식을 고려해야 하며, 심한 시각장애가 우려되는 경우 점자 교육을 통해 사회 생활에 적응할 수 있도록 해야 한다.

1. Von Graefe A. Verrinzette Beobachtungen Und Bernerkunger: Exceptionelles Verialten des Gesichtfeldes bei Pigmententartartung der Nerzhaut. Arch Ophthal 1858;4:250-3.

2. Usher CH. The Bowman Lecture: on a few hereditary eye afflictions. Trans Ophthalmol Soc UK 1935;55:164.

3. Hallgren B. Retinitis pigmentosa combined with congenital deafness, with vestibulo-cerebellar ataxia and mental abnormality in a proportion of cases: a clinical and geneticostatistical study. Acta Psychiatr Scand 1959;34(Supl 138):5-101.

4. Boughman JA, Vernon M, Shaver KA. Usher syndrome: definition and estimate of prevalence from two high-risk populations. J Chronic Dis 1983;36:595-603.

5. Kimberling W, Smith RJ. Gene mapping of the Usher syndromes. Otolaryngol Clin North Am 1992;25:923-34.

6. Pakarinen L, Karjalainen S, Simola KO, Laippala P, Kaitalo H. Usher's syndrome type 3 in Finland. Laryngoscope 1995;105:613-7.

7. Young NM, Mets MB, Hain TC. Early diagnosis of Usher syndrome in infants and children. Am J Otol 1996;17:30-4.

8. Otterstedde CR, Spandau U, Blankenagel A, Kimberling WJ, Reisser C. A new clinical classification for Usher's syndrome based on a new subtype of Usher's syndrome type I. Laryngoscope 2001;111:84-6.

9. Wagenaar M, Schuknecht H, Nadol J Jr, Benraad-Van Rens M, Pieke-Dahl S, Kimberling W, et al. Histopathologic features of the temporal bone in usher syndrome type I. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000;126:1018-23.

10. Barrong SD, Chaitin MH, Fliesler SJ, Possin DE, Jacobson SG, Milam AH. Ultrastructure of connecting cilia in different forms of retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 1992;110:706-10.

11. Hunter DG, Fishman GA, Mehta RS, Kretzer FL. Abnormal sperm and photoreceptor axonemes in Usher's syndrome. Arch Ophthalmol 1986;104:385-9.

12. Weil D, Blanchard S, Kaplan J, Guilford P, Gibson F, Walsh J, et al. Defective myosin VIIA gene responsible for Usher syndrome type 1B. Nature 1995;374:60-1.

13. Liu X, Vansant G, Udovichenko IP, Wolfrum U, Williams DS. Myosin VIIa, the product of the Usher 1B syndrome gene, is concentrated in the connecting cilia of photoreceptor cells. Cell Motil Cytoskeleton 1997;37:240-52.

14. Liu X, Udovichenko IP, Brown SD, Steel KP, Williams DS. Myosin VIIa participates in opsin transport through the photoreceptor cilium. J Neurosci 1999;19:6267-74.

15. Self T, Mahony M, Fleming J, Walsh J, Brown SD, Steel KP. Shaker-1 mutations reveal roles for myosin VIIA in both development and function of cochlear hair cells. Development 1998;125:557-66.

16. Wagenaar M, Snik AF, Kimberling WJ, Cremers CW. Carriers of the Usher syndrome type IB: is audiometric identification possible? Am J Otol 1996;17:853-8.

17. Konradsson KS, Magnusson M, Linde G. Usher's syndrome and cochlear implant. Laryngoscope 1997;107:406-7.