|
|
Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1998;41(2): 188-194. |
| A Study on the Expression of p53 and the Detection of Human Papilloma Virusin the Sinonasal Inverted Papilloma Associated with Carcinoma. |
| Jae Yong Byun, Joong Saeng Cho, Il Hee Hong, Woo Seok Kim, Dong Yeup Lee, Chang Il Cha |
| Department of Otolaryngology, College of Medicine, Kyung Hee University, Seoul, Korea. |
| 악성변화를 동반한 비부비동 반전성 유두종에서 p53 발현과 인간유두종 바이러스의 검출에 관한 연구 |
| 변재용 · 조중생 · 홍일희 · 김우석 · 이동엽 · 차창일 |
| 경희대학교 의과대학 이비인후과학교실 |
|
|
|
|
|
| 주제어:
비부비동 반전성 유두종ㆍp53ㆍ인간유두종 바이러스 아형. |
| ABSTRACT |
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
There have been some reports suggesting that the malignant and benign clinical courses are separable on the basis of HPV subtypes in the sinonasal inverted papilloma. The E6 protein of high risk HPV subtype including types 16 and 18 is known to be associated with p53. The viral E6 protein-p53 complex is responsible for the functional loss of p53 which then becomes immunohistochemically negative. The aim of this study was to determine the prevalence and types of HPV in this neoplasm and evaluate the relationship between expressions of the oncogenes and HPV.
MATERIALS AND METHOD:
The material was composed of 11 cases of inverted papilloma and 7 cases which were associated with carcinoma. Immunohistochemical staining for p53 was performed. A molecular study of the E6 gene of HPV DNA types 6, 11, 16 and 18 was also performed with separate nest-PCR on squamous cell lesions stainned p53 and papillomatous lesions by use of microdissection technique with paraffin embedded materials.
RESULTS:
The carcinomatous and dysplastic areas were diffusely positive for p53 in all cases associated with carcinoma, whereas the control group was negative for p53.
HPV types 6 and 11, generally known as the lower risk types were presented in the 80% of all cancers and papilloma lesions. A HPV DNA type 18 was solely positive in 2 cases on the p53 overexpressed lesion, associated with carcinoma.
CONCLUSION:
p53 and HPV may be involved in the pathogenesis of malignant transformation in the inverted papilloma.
Therefore, it can be disproved that the HPV subtypes are directly related to either benign or malignant clinical course. However, functional loss of the wild type p53 gene is deeply associated with malignant transformation. In addition to the classical E6 of HPV 16,18-p53, another mechanism could be involved in the functional inactivation of p53. |
| Keywords:
Sinonasal inverted papillomaㆍp53ㆍHuman papilloma virus subtype |
서론
반전성 유두종은 비강과 부비동 점막에 발생하는 양성종양으로 비내 질환중 발생 빈도는 낮으나 5∼15%1)정도에서 편평상피 세포암과 동반되고 처음 수술시 편평상피 세포암을 동반하고 있는 경우가 대부분이지만 후에 편평상피 세포암으로 발전되는 경우도 보고되어 편평상피 세포암의 발생이 반전성 유두종에서 악성화한 것인지 혹은 별도로 동반된 것인지는 아직 밝혀지지 않아 많은 관심의 대상이 되어왔다. 그러나 편평상피 세포암의 발생 기전에 관하여는 아직 밝혀지지 않고 있다.
최근 여러 종양유전자의 단백표현양상을 분자생물학적으로 연구하여 종양에 대한 악성도나 생물학적 특성을 규명하기 위한 연구가 활발하게 진행되고 있는데 그중 하나가 p53 유전자이다. 이 유전자는 17번 염색체의 단완(17p13)에 위치하고 세포주기의 조절에 관여하며 세포의 증식과 변형을 억제하는 종양억제 유전자로 알려져 있다.2) 또 그 산물인 p53 단백은 53kD의 분자량을 갖는 핵인단백 물질로서 세포핵내에 존재하며 정상에서는 발견되지 않으나 대장암, 폐암, 유방암 등의 암종에서 흔히 발견되고 있으며 두경부 암과의 관련성에 대하여는 최근 활발한 연구가 진행중이다.1)3)4)
여러 인간 암종에서 인간 유두종 바이러스의 원인 인자로서의 관련성에 대해 여러 연구에서 이미 보고되어왔고, 특히 자궁경부암등 산부인과 영역에서의 연구가 활발하다. 인간유두종 바이러스는 약 8000개의 염기를 갖는 DNA바이러스로 현재까지 60종 이상의 아형이 발견되었고 30종이상이 피부질환이나 점막의 이상과 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 인간유두종 바이러스는 고위험군과 저위험군으로 분류하기도 하는데 고위험군은 악성조직과 전구단계에서 검출되는 아형으로 16형, 18형, 31형 및 33형등이 포함되고5) 저위험군은 6형과 11형으로 양성종양의 발생에 관여하지만 악성종양으로의 진행은 극히 드문 것으로 알려져 있다.6) 반전성 유두종과 동반된 편평상피세포암의 발생기전에서 인간유두종 바이러스에 대한 연구가 활발히 진행중으로 악성화와 양성화 두가지 임상 경로가 일반적으로 악성병변에서 발견되는 고위험군 인간유두종 바이러스 16, 18, 33 형과 양성병변에서 발견되는 인간유두종 바이러스 6, 11 형의 아형에 기초한다는 보고가 있어 그 아형을 조사함으로써 예후를 판정할 수 있음을 시사하고 있다.7)8)
최근 분자생물학의 발전에 따라 인간유두종 바이러스를 검출할 수 있는 방법도 다양하게 발전되어 왔는데 Southern blotting, dot blot, in situ hybridization(ISH), 중합효소 연쇄반응(PCR) 등의 검사가 인간유두종 바이러스의 DNA 검출에 이용되고 있다. 이중 중합효소 연쇄반응은 종양부위가 적고 주위의 간질세포와 염증세포의 침윤이 많은 경우와 종양구조가 복잡한 경우 순수한 종양세포의 분리가 어려워 종양세포에 특이한 연구가 어려웠으나 최근 미세절제술(microdissection)로 원하는 부위에서 소량의 조직을 채취한 후 이를 증폭시켜 바이러스의 DNA를 검출하는 중합효소 연쇄반응법이 개발되어 한 조직에서도 특정부위에 존재하는 인간유두종 바이러스를 검출할 수 있게 되었다.
이에 저자는 비부비동 반전성 유두종과 반전성 유두종에서 편평상피 세포암을 동반한 조직을 대상으로 면역조직화학 염색을 시행하여 p53의 발현양상을 조사하고, 발현되는 부위를 미세절제술을 이용하여 조직을 채취하고 중합효소 연쇄반응으로 인간유두종 바이러스를 검출하여 인간유두종 바이러스의 감염과 반전성 유두종과 악성화와의 관련성 여부 및 인간유두종 바이러스 아형에 따른 악성변화와의 관계를 알아보고 아울러 악성변화를 동반한 경우에서 p53의 발현양상과 인간유두종 바이러스의 검출과의 관계를 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
대 상
병리조직학적으로 편평상피 세포암을 동반한 비부비동 반전성 유두종으로 확진된 7례의 조직을 대상으로 본 연구를 시행하였다. 이중 처음 치료시는 반전성 유두종이었으나 10년후 같은 부위에서 편평 상피세포암이 발생한 1례가 포함되었다. 대조군으로 악성변화를 동반하지 않은 비부비동 반전성 유두종 11례를 대상으로 하였다.
방 법
p53 면역조직화학 검사
10% 포르말린에 고정 후 파라핀에 포매되어 보관된 조직을 5 μm의 절편으로 잘라 한 절편은 hematoxylineosin염색을 하여 편평상피 세포암과 반전성 유두종 조직을 확인하였고 다른 절편은 poly-L-lysine으로 처리한 슬라이드에 부착 후 56℃ 보온기에서 30분간 항온 처리하고 xylene으로 5분간 2회 탈파라핀화한 후 100% 에칠알코올로 2회, 95%, 85%로 각각 5분간 처리 후 증류수로 함수시켰다. 그후 구연산 완충액(citric acid buffer)에서 microwave로 5분간 고열 처리하였다. 내인성 과산화효소의 활성을 억제시키기 위해 3% 과산화수소로 5분간 처리 후 phosphate-buffered saline(PBS, pH 7.4)으로 2회 세척하여 전처치하고, 일차 및 이차 항체의 비특이적 결합을 방지하기 위하여 정상 혈청으로 5분간 처리한 후 1：50으로 희석된 p53 monoclonal anti-body(NCL-p53-DO7, mouse anti-human IgG 2b, Novocastra Lab. Ltd, Newcastle, UK)를 1차 항체로 사용하여 처리한 후 실온의 습한 용기에서 1시간 반응시켰다.
Biotin과 결합된 2차 항체(Labelled strepto-avidine biotin kit, biotylated horse antimouse IgG antiserum, DAKO Corp. Carpinteria, USA)를 가하고 10분간 반응 후 PBS로 5분간 2회 세척하였다. Streptoavidin-horseradish peroxidase를 가하고 10분간 반응시켜 PBS로 5분간 2회 세척한 다음 DAB(3, 3’-diaminobenzidine tetrahydrochloride)으로 5분간 반응시켜 발색시킨 후 hematoxylin으로 15초동안 대조 염색하였다. 양성대조군으로 대장암 조직을 이용하였고 음성대조군으로는 염색시 1차항체를 넣지않고 염색한 조직을 사용하였다.
염색결과 판정
광학 현미경을 이용하여 판독하였고 p53 면역조직화학 염색은 염색 강도의 차이에 관계없이 종양세포의 핵이 갈색으로 염색되는 경우를 양성(p53의 발현)으로 판독하였다.
인간유두종 바이러스 중합효소 연쇄반응
인간유두종 바이러스 6, 11, 16, 18형의 특이한 증폭에 사용되는 oligonucleotide primer는 각 바이러스의 특이한 부위에 따라 6형과 11형은 Melchers등9)의 염기서열에 따라 제조하였고 16형은 Scheffener등10)의 염기서열에 따라 18형은 Schencider등11)의 염기서열에 따라, E6 단백에 특이한 primer를 제조하였다. 16형과 18형은 1차 primer의 안쪽 염기서열로 nest primer도 제조하였고 DNA primer 제조는 applied biosystem의 DNA synthesizer를 이용하였다. DNA primer의 염기서열은 Table 1과 같다.
10% 포르말린에 고정 후 파라핀에 포매되어 보관된 조직을 5 μm의 절편으로 잘라 한 절편은 hematoxylin-eos-in염색을 하여 편평상피 세포암과 반전성 유두종 조직을 확인하였고 다른 절편으로 p53 면역조직화학 염색을 하여 양성 반응을 보인 부위를 선택적으로 미세절제술로 조직을 채취한 후 중첩-중합효소연쇄 반응(nest-PCR)을 이용하여 바이러스의 typing을 하였다. 대조군으로 악성변화를 동반하지 않은 조직의 절편에서 조직을 채취하여 이를 55℃의 10 μmol의 Tris-HCl(pH 8.3), 100 ug/ml의 proteina-se K와 1% laureth-12를 함유한 50 μl의 조직추출 완충액으로 2시간 동안 처리한 후 30분간 10,000 rpm으로 원심분리하여 상층부를 채취하고 이를 다시 시험관에 넣는 과정을 3회 반복한 후 그 추출물에서 spectrophotometer를 이용하여 500 ng의 DNA를 얻었다.
이 DNA의 질을 평가하기 위하여 DNA 추출물에서 wi-ld type N-ras primer를 PCR을 이용하여 증폭하고 검출을 관찰하여 검체의 적합성을 확인한 후 이 DNA를 인간유두종 바이러스 6형과 11형의 특이 primer와 16형, 18형 각각의 E6유전자에 대한 특이 primer(Sense/Antisense), 200 μM의 dNTP, 2.5 u의 Taq polymerase, 2.0 mM의 MgCl 2 등의 반응 혼합물과 혼합한 후 PCR을 40회 반복하여 DNA를 증폭 하였다. 한 주기마다 92℃에서 1분간 denaturation과 58℃에서 40초간 annealing, 72℃에서 1분간 polymerization을 시행하고 정확도를 높이기 위하여 이 추출물 1∼2 μl를 인간유두종 바이러스 16형과 18형의 ne-st primer로 다시 nest PCR을 시행하고 인간유두종 바이러스 6형과 11형은 같은 primer로 2차 PCR을 시행하였다. 최종 추출물 10 μl를 2% agarose gel에 110 volt에서 1시간동안 전기영동을 시행하고 ethidium bromide 염색을 하여 판정하였다.
결과
p53 단백의 발현양상
p53의 발현은 세포의 핵이 갈색으로 염색되는 양상으로 나타났고 악성변화가 있는 부위에서 특이적으로 염색되어 주위의 악성변화가 없는 부위와 뚜렷한 차이를 나타내었다(Fig. 1). 면역조직화학 염색 결과 악성변화를 동반한 조직 7례중 7례(100%)에서 p53의 발현이 관찰된 반면 대조군 11례에서는 전례에서 p53의 발현이 관찰되지 않아(Fig. 2) 악성변화를 동반한 군과 대조군에서 통계학적으로 의미있는 차이를 보였다(p<0.001：Fisher’s exact test. Table 2).
인간유두종 바이러스 중합효소 연쇄반응 결과
인간유두종 바이러스 검출율
인간유두종 바이러스의 검출은 총 18례중 15례(83.3%)였고 편평상피 세포암을 동반한 조직 7례중 인간유두종 바이러스의 검출은 7례중 6례(85.7%), 대조군 11례중 9례(82%)였다.
인간유두종 바이러스 아형에 따른 결과
편평상피 세포암을 동반한 조직 7례에서는 인간유두종 바이러스 6형이 7례중 6례(85.7%)에서 검출되었고 대조군에서는 11례중 8례(72.8%)에서 검출되었다. 11형은 각각 7례중 1례(14.2%), 11례중 2례(18.2%)에서 검출되었다(Fig. 3). 16형은 전례에서 검출되지 않았으며, 18형은 악성변화가 없는 군에서는 검출되지 않은 반면 편평상피 세포암을 동반한 7례중 2례(28.6%)에서 검출되어 통계적 유의성은 없었다(p>0.05：Fisher’s exact test Table 3)(Fig. 4). 특히 반전성 유두종에서 10년 후 편평상피 세포암으로 재발한 예에서는 반전성 유두종만 있을 당시의 조직과 편평상피 세포암으로 재발한 조직 모두에서 6형과 11형이 동시에 검출되었다. 2종의 아형이 동시에 검출된 경우는 총 18례중 4례였고, 편평상피 세포암이 동반된 조직 7례중 2례에서 6형과 18형이 동시에 검출 되었고 1례에서는 6형과 11형이 동시에 발견되었다.
p53 발현과 인간유두종 바이러스 16형과 18형의 E6 단백 검출과의 관계
p53은 편평상피 세포암을 동반한 조직 7례 모두에서 발현되었고 발현 부위에서 인간유두종 바이러스 16형과 18형의 E6 단백은 7례중 2례에서 18형의 E6 단백이 검출되었다.
고찰
비강및 부비동에 드물게 발생하는 반전성 유두종은 편평상피 세포의 유두종 형성을 보이고 기질쪽으로 반전하는 종양으로 재발하는 경향이 많고 주위 기관으로의 침범과 드물게는 악성종양으로의 변화도 보고되고 있다. 반전성 유두종의 악성변화 동반시 선암이나 점액상피종등이 동반될 수도 있으나 대부분은 편평상피 세포암이 발생하는 것으로 알려져 있다.12) 반전성 유두종에서 편평상피 세포암으로의 악성변화를 예측할 수 있는 예후 추정 인자와 악성화의 발생기전은 아직까지 확실히 규명되어 있지 않다.
최근 분자유전학의 발전에 따라 특정 질환의 원인이 되는 단백질을 분자 수준에서 특성을 규명하고 발현정도를 연구하여 각종 질환의 진단 및 생리현상을 밝히려는 연구가 활발히 진행되고 있다.13) 정상세포가 암세포로 진행되는 과정에는 유전자의 변이가 관계할 것으로 생각되고 유전자의 변이중 가장 널리 알려진 유전자의 변이가 p53이다.14)15) 정상형 p53단백은 thymidine이 DNA로 결합하는 것을 방해하여 DNA의 복제를 억제하기 때문에 세포주기 조절에 관여하며 이때문에 p53 유전자가 암억제 유전자의 기능이 있다고 생각하고 있다.2)6)16)
변이형(mutant type) p53 단백은 정상형과 결합하여 그 기능을 불활성화하고 세포의 변이를 촉진하여 종양형성에 관여하는 것으로 알려져 있다. 정상세포에서 정상형의 p53 단백은 매우 짧은 반감기를 가져 현재 이용되어지는 면역조직화학 염색으로는 발현이 되지않으나 종양세포에서 변이형은 정상형 p53 단백보다 안정하고 긴 반감기를 갖게되어 정상형보다 100배 정도 많은 양이 존재하게 되므로 면역조직화학 염색으로 변이형 p53단백을 확인할 수 있게된다.8)14)15) 이 p53의 과발현은 인간의 많은 악성종양에서 밝혀졌으나17) 비부비동 반전성 유두종에서는 아직 보고가 없다. 본 연구에서 비내 반전성 유두종 11례와 편평상피 세포암을 동반한 7례를 대상으로 p53 면역조직화학 염색을 시행한 결과 편평상피 세포암을 동반한 7례 모두에서 암종 부위와 재발 및 악성변화와 관계있는 것으로 알려진 이형성 세포 및 무정형 세포로 이루어진 이행대 부위에서 발현을 관찰하였으나 대조적으로 양성 반전성 유두종 11례에서는 전례에서 음성의 결과를 얻어 p53의 발현이 편평상피 세포암으로의 변환에 유의한 역할을 함을 알 수 있었다.
인간유두종 바이러스의 검출은 인체의 부위별로 다른 아형이 검출되는 것으로 보고하고 있으나 아직까지 정상 비강내에서 인간유두종바이러스를 검출한 연구는 없었고, 1991 년 Furuta18)가 비용 조직 20례에서 인간유두종 바이러스의 검출이 없으나 반전성 유두종에서는 검출을 얻어 반전성 유두종의 발생에 인간유두종 바이러스가 관여할 것임을 보고하였다. 최근 비내 반전성 유두종의 악성 변화 및 임상 양상과 인간유두종 바이러스의 연관성이 관심의 대상이 되고 있고, 반전성 유두종의 양성과 악성화의 임상 경로가 인간 유두종 바이러스의 아형에 기초하여 이루어 진다고 알려지고 있다.9)12)13) Brandwein19)은 편평상피세포암을 동반한 조직 1례에서 in situ hybridization을 이용하여 16/18 DNA probe를 사용한 검사에서 양성반응을 보이는 1례를 보고하고 있고, Kashima등7)은 비부비동 반전성 유두종 조직 29례중 6형을 2례에서, 11형을 5례에서 검출하였으나 16형과 18형은 검출되지 않았고 반전성 유두종과 무관한 편평상피 세포암 24례중 1례에서 18형을 검출하였음을 보고하였다. Fu-ruta등18)은 7례의 편평상피 세포암을 동반한 반전성 유두종 조직중 2례에서 16형이 검출됨을 보고하고 양성 반전성 유두종에서는 검출이 안되는 것으로 미루어 16형과 악성변화와 관계있을 것으로 보고하였으나 모두 30%내외의 검출율로 반전성 유두종과 악성조직을 동반한 군에서 인간유두종 바이러스의 아형에 따른 통계학적인 검증을 하지는 못하였다.
그러나 Beck등12)은 이형성을 포함하여 악성변화를 동반한 17례에서 16형이 4례, 18형이 1례등 고위험군 인간유두종 바이러스 5례와 저위험군 2례의 검출과 양성 반전성 유두종 22례중 저위험군만 12례를 검출하여 통계학적으로 인간유두종 바이러스의 아형에 기초하여 악성과 양성의 임상경로가 나뉘어짐이 의미있다고 보고하였다. 본 연구에서는 반전성 유두종 18례에서 인간유두종 바이러스가 15례(83.3%) 검출되는 매우 높은 검출율을 얻어 반전성 유두종의 발생에 인간유두종 바이러스가 관여함을 추측할 수 있었다.
악성을 동반하지 않은 반전성 유두종 군에서 저위험군인 인간유두종 바이러스 6형과 11형이 총 11례중 9례(81.8%)에서 검출되고 편평상피 세포암과 동반된 조직중 암 부위에서 6형과 11형이 7례중 5례(71.5%)에서 검출되어 양 군에 유의한 차이가 없어 타 연구12)18)결과에서 악성과 양성의 임상 경로가 인간유두종 바이러스의 고위험군과 저위험군의 아형에 기초해서 이루어진다고 추정했던 결과에는 부합되지 않는 결과를 얻어 인간유두종바이러스의 아형만으로 임상경로가 결정되지는 않고 다른 위험인자가 작용함을 시사하는 결과를 얻었다. 이중 처음 치료시는 반전성 유두종이었으나 10년 후 같은 부위에서 편평 상피세포암이 발생한 예에서 처음의 반전성 유두종 조직과 나중의 편평상피 세포암 조직 모두에서 저위험군인 인간유두종 바이러스 6형과 11형이 발견되어 아형과 임상 경로가 상관 관계가 없음을 확인할 수 있었다.
아울러 고위험군의 검출에서 대부분이 16형만을 보고하고 있으나 저자들의 경우 총 7례중 2례에서 18형만을 발견하였는데, 18형이 검출되는 이유로는 지역적인 영향을 생각할 수 있고 실험방법상 Furuta등의 경우는 유두종부위에서 검사를 하였고 저자들의 경우는 편평상피세포암 부위를 선택적으로 현미수술법을 이용하여 검사하였는데 검사 부위에 따른 차이와 인간유두종 바이러스 16형과 18형의 primer의 특이도에 따른 차이로 생각되며 향후 우위의 아형(predominant subtype)에 대해 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
p53의 기능의 불활성화는 다양한 경로를 거쳐 이루어 질 것으로 추정되고 있으며 그 경로로는 p53유전자의 변이, 바이러스의 종양원성 단백과의 결합, p53 대립형질의 결손 등이 밝혀져 있다.4)20) 이중 p53과 바이러스의 종양원성 단백과의 결합은 고위험군 인간유두종 바이러스, 아데노바이러스, SV40 등의 다양한 바이러스에서 일어난다. 인간유두종 바이러스는 두 개의 종양원성 단백인 E6, E7 단백을 합성하는데 E6은 E7과 상호 작용하여 인간의 각질세포의 운동성을 억제하는 기능을 갖고 고위험군의 인간유두종 바이러스에서 합성되는 E6 단백은 정상형 p53과 결합하여 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있고10)20) 그밖에 아데노바이러스의 E1b단백, SV40의 거대 T항원 단백등의 바이러스 종양원성 단백과의 결합도 알려져 있다.20)
바이러스 종양원성 단백과 p53복합체는 제각기 다른 기전으로 p53의 기능을 불활성화 시키게 된다. 아데노바이러스 E1b 단백과 SV40 거대 T항원 단백등은 p53과 결합하여 반감기를 증가 시키고 안정된 형태의 변이형을 만드는 반면20) 고위험군인 인간유두종 바이러스 16형과 18형의 E6 단백은 종양억제 유전자인 p53과 결합하여 ubiquitin-의존성 단백분해 경로를 통해 p53 단백의 퇴행을 야기함이 밝혀져 있다.10)20) 이러한 결과로 고위험군 인간유두종 바이러스 E6단백과 관련하여 발생한 암종에서는 p53 단백의 함량이 낮아져 면역조직화학 염색으로는 p53을 검사할 수 없게 된다.
그러나 본 연구의 편평상피 세포암을 동반한 반전성 유두종에서는 p53이 발현되는 부위에서 인간유두종 바이러스 18형의 E6 단백이 2례에서 검출되었는데, 이러한 소견은 인간유두종 바이러스의 감염과 관계있음이 알려진 자궁경부암과 방광암 등에서는 매우 드물게 나타난다. 이상의 결과는 편평상피 세포암을 동반한 비내 반전성 유두종에서 인간유두종 바이러스 E6 단백과 p53의 복합체이외에 다른 기전에 의해 p53의 기능이 소실될 가능성을 시사한다고 하겠다. 이에 관하여 추후 보다 자세한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
결론
이상의 결과로 비부비동 반전성 유두종의 발생에 인간유두종 바이러스가 원인인자로 작용함을 알 수 있었으나 악성변화가 동반된 군과 악성변화가 없는 대조군 사이에 인간 유두종 바이러스 아형에 따른 차이를 발견할 수 없었다. 따라서 반전성 유두종의 악성화와 양성의 임상경로는 인간유두종 바이러스의 아형만이 아닌 다른 인자의 복합적인 관여가 존재할 것으로 생각되었고 이에 대한 연구가 필요할 것으로 사료되었다. 악성변화된 전례에서 p53이 발현되는 것으로 미루어 p53의 기능 소실이 악성변화에 관여함을 알 수 있었고 이 p53의 기능 소실은 인간유두종 바이러스 E6 단백과의 복합체형성에 따른 퇴행 뿐이 아닌 다른 기전이 관여할 것으로 사료되었다.
REFERENCES
1) Hyams VJ. Papillomas of the nasal cavity and paranasal sinuses: A clinico-pathological study of 315 cases. Ann Otol Rhinol Laryngol 1971:192-206.
2) Finlay CA, Hinds PW, Levine AJ. The p53 proto-oncogene can act as a suppressor of transformation. Cell 1989;57:1083-93.
3) Dolcettti R, Doglioni C, Maestro R, et al. p53 overexpressopn is an early event in the development of human squamous-cell carcinoma of the Larynx.: genetic and prognostic implication Int J Cancer. 1992;52:178-82.
4) Walting DL, Gown AM, Coltera MD. Overexpression of p53 in head and neck cancer. Head & Neck 1992;14:437-44.
5) Howley PM. Role of the human papilloma viruses in human cancer. Cancer Res 1991;51:5019-22.
6) Koutsky LA, Galloway DA, Holmes KK. Epidemiology of genital human papilloma virus infection. Epidemiol Rev 1989;10:122-63.
7) Kashima HK, Kessis T, Hruban RH, et al. Human papilloma virus in sinonasal papillomas and squamous cell carcinoma. Laryngoscope 1992;102:973-6.
8) Soussi T, Legros Y, Lubin R, Ory K, Schlichtholz B. Multifactorial analysis of p53 alteration in human cancer: A review. Int J Cancer 1994;57:1-9.
9) Melchers W, Schift R, Arnheim N, et al. Human papilloma virus detection in urine samples from male patients by the polymerase-chain reaction. J Clin Micrbiol 1989;27:1711-7.
10) Scheffner M, Werness BB, Huibregtse JM, Levine AJ, Howley PM. The E6 oncoprotein encoded by hyman papilloma virus types 16 and 18 promotes the degradation of p53 Cell. 1990;63:1129-36.
11) Schencider-Gadicke A, Schwarz E. Different Human Cervical Carcinoma cell lines show similar transcription patterns of human papilloma virus type 18 early genes. Embo J 1986;5:2285-92.
12) Beck JC, Mcclatchey KD, Lesperance MM, et al. Human-papilloma virus types important in progression of inverted papilloma. Otolaryngol Head and Neck Surg 1995;113:558-63.
13) Land H, Parada G, Weinburg R. Celluar oncogens and multistep carcinogenesis. Cancer 1987;59:317-23.
14) Oren M, Maltzman W, Levine AJ. Post-translational regulation of the 54K cellular tumor antigen in normal and transformed cells. Mol Cell Biol 1981;1:101-10.
15) Reich NC, Oren M, Levine AJ. Two distinct mechanisms regulate the levels of a cellular tumor antigen. Mol Cell Biol 1983;3:2143-50.
16) Rogel A, Popliker M, Webb CG, Oren M. p53 cellular tumor antigen: Analysis of mRNA levels in normal adults tissue, embryo and tumors. Mol Cell Biol 1985;5:2844-51.
17) Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC, et al. Mutations in the p53 gene occur in diverse human tumor type. Science 1989;342:705-8.
18) Furuta Y, Shinohara T, Sano K, et al. Molecular pathologic study of human papilloma virus infection in inverted papilloma and squamous cell carcinoma of the nasal cavities and paranasal sinuses. Larynoscope 1991;101:79-85.
19) Brandwein M, Steinberg B, Thung S, Biller HG, Dilorenzo T, Galli R. Human Papilloma virus 6/11 and 16/18 in Schneiderian Inverted Papillomas. Cancer 1989;63:1708-13.
20) Busy-Earle RMC, Steel CM, Williams ARW, Cohen B, Bird CC. p53 mutation in cervical carcinogenesis-low frquency and lack of correlation with human papilloma status. Br J of Cancer 1994;69:732-7.
|
|
|
|
PDF Links
Full text via DOI 
Download Citation 
