Address for correspondence : J. Hun Hah, MD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea
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서론

구강 작열감 증후군은 환자가 특별한 이유 없이 지속적으로 구강에 타는 듯한 통증을 호소하는 질환이다.¹⁾ 이비인후과 의사로서 임상에서 드물지 않게 만나는 질환이지만 이에 대한 정확한 기전은 알려져 있지 않으며, 이에 대한 치료법 또한 명확히 정립되어 있지는 않다. 하지만 최근 연구들에 의하면 이는 신경병적 질환으로 인한 것으로 추정되고 있으며²⁾ 이에 대한 치료 또한 신경물질의 전달에 관여하는 약물 치료로 시도되고 있다.²⁾ 아직까지 구강 작열감 증후군의 치료에 승인된 약물은 없으나 저자들은 문헌 고찰을 통해 Trazodone, Paroxetine, Clonazepam, Gabapentin이 50% 이상의 환자에서 효과가 있음을 확인하였다.^3,4,5,6)
이에 이들 약물들 중 효과가 가장 좋으며 부작용이 적은 약제를 임상적으로 선택하는 데 도움을 얻기 위하여 이 연구를 시행하였으며, 이 연구를 통해 추후 구강 작열감 증후군의 약물적 치료에 대한 연구의 발판으로 삼기로 하였다.

대상 및 방법

지속적으로 구강에 불타는 듯한 통증을 호소하는 2008년 1월부터 2008년 9월까지 서울대학교병원을 방문한 54명의 환자 중 문진상 우울증, 정신분열증 등의 정신질환의 병력을 가지고 있는 환자 3명을 제외하고, 구강 내 이상 소견이 관찰되지 않으며 정신질환의 병력을 가지고 있지 않고 혈액학적 검사상 이상 소견이 없는 51명을 대상으로 연구를 시행하였다. 51명의 환자 중 남자가 6명 여자가 45명이었으며 환자들의 평균 나이는 63.5세(범위: 47~81세)였다. 통증의 이환 기간은 최소 3개월 이상이었다.
혈액학적 검사는 complete blood count, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein(CRP), iron, Zn, Folate, vitamin B12, electrolyte, Multiple Radioallergosorbent, liver panel, Thyroid function test 중 T4, thyroid-stimulating hormone을 시행하였다. 구강 내 이상소견으로는 ulcer, erosion, lichen planus 등을 포함하였다. 정신 질환으로는 anxiety, psychosomatic disorder, depression 등을 포함하였다.
약제의 선택은 항우울제인 Trazodone(Trazodone^®, Myung In Pharm., Seoul, Korea), 항우울제인 Paroxetine(Seroxat^®, Handok Pharm., Seoul, Korea), 항경련제인 Clonazepam(Rivotril^®, Roche Korea, Seoul, Korea), 항경련제인 Gabapentin(Neurontin^®, Jeil Pharm., Seoul, Korea) 네 가지를 사용하였다. 환자가 외래를 방문하였을 때 4가지 약제 중 한 가지 약제를 무작위로 골라 투여하는 방식으로 연구를 진행하였다. Trazodone은 100 mg 1일 1회 4일간 투여한 후 이후에는 100 mg 1일 2회를 투여하였다. Paroxetine 20 mg 1일 1회를 처음부터 지속적으로 투여하였다. Clonazepam 0.25 mg 1일 1회로 투여하여 일주일마다 0.25 mg씩 증량하여 최대 1 mg 1일 1회까지 증량한 뒤 이를 유지하는 방법으로 투여하였다. Gabapentin은 300 mg 1일 1회를 투여하여 2일마다 300 mg씩 증량하여 최대 2400 mg 1일 1회까지 증량한 뒤 이를 유지하는 방법으로 투여하였다. 투약기간 동안 이 치료에 영향을 줄 수 있다고 판단되는 가글이나 다른 안정제 같은 약제를 투여하지 않았다. 약제의 선택과 투여 용량과 방법은 구강 작열감 증후군의 치료에 시도된 연구들 중 효과가 있었던 연구들을^3,4,5,6) 참고하여 결정하였다.
증상은 구강 통증에 대하여 의사가 질문을 하면 환자가 주관적으로 대답하는 방식으로 측정하였으며 Visual Analog Scale(VAS)를 이용하였다. 0점은 현재 증상이 없는 경우, 10점은 가장 통증이 심한 경우로 정하였다. 이와 함께 통증 부위를 Dorsum of tongue, Lateral border of tongue, Mouth floor, Buccal mucosa, Ventral surface of tongue 5부위로 나누어 가장 증상이 심한 부위를 선택하게 하였다. 또한 구강 건조감과 미각의 이상에 대해서도 VAS로 평가하기로 하였고 구강 건조감은 증상이 없는 경우 0점, 건조감이 가장 심한 경우 10점, 미각의 이상은 정상인 경우 0점, 맛을 느끼지 못하는 경우를 10점으로 하여 평가하였다.
환자가 방문하면 병력과 증상을 기록하고 혈액학적 검사를 시행하고 2주간 약물을 처방하였다. 2주 뒤 환자가 다시 방문하였을 때 환자가 약물을 지속 투여하지 못할 정도의 부작용을 호소하면 약물 투여를 중단하기로 하였다. 이외 특별한 다른 이유가 없다면 다시 투여 받은 약과 같은 약을 2주간 다시 처방하여 2주 뒤 다시 경과 관찰하기로 하였다. Clonazepam의 경우 3주 후에 최대 용량에 오르게 되지만 다른 약제와 같이 2주 후에 평가를 시행하였다.
치료의 성공은 약제를 투여하여 구강 통증의 VAS 점수가 2점 이상 감소된 경우, 증상이 호전되어 더 이상의 약제 투여가 필요 없는 경우로 정하였고, 치료의 실패는 VAS상 증상이 호전되지 않거나 악화된 경우, 심각한 부작용으로 인하여 약제를 더 이상 투여할 수 없는 경우로 정하였다. 치료의 성공과 실패는 구강 통증으로만 판단하였으며, 구강 건조감의 호전과 미각 이상의 호전은 치료의 성공과 실패를 판단하는 기준으로 삼지 않았다.
통계는 SPSS 12.0을 이용하여 평균분석을 시행하였다.

결과

가장 심한 통증을 호소하는 부위로는 설배부(dorsum of tongue)(62.7%)가 가장 흔하였고, 설측부(27.5%), 구강저(3.9%), 협부(3.9%), 설복부(2.0%)였다.
Trazodone, Paroxetine, Clonazepam, Gabapentin을 투여한 환자는 각각 11명, 12명, 14명, 14명이었으며 남녀 비율, 나이, 처음 내원했을 때 구강 통증 VAS 점수에는 차이가 없었다(Table 1). 구강 통증 VAS 점수는 2점 이상 감소를 치료의 성공으로 분류하였으며, 호전된 경우는 모두 최소 2점 이상 감소하였다. 각각의 경우 구강 통증 VAS 점수의 변화는 다음과 같다(Figs. 1, 2, 3, 4).
2주간 약물을 투여하고 다시 외래를 방문하였을 때 Trazodone을 투여한 환자 11명 중 6명(54.5%), Paroxetine을 투여한 환자 12명 중 8명(66.7%), Clonazepam을 투여한 환자 14명 중 8명(57.1%), Gabapentin을 투여한 환자 14명 중 11명(78.6%)이 성공적 치료로 분류되었다. 2주간의 약물 투여 뒤 치료의 성공 여부는 네 약제 간에 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다(Fig. 5). 2주간 약물을 더 투여하고 다시 외래를 방문하였을 때 Trazodone을 투여한 환자 11명 중 3명(27.3%), Paroxetine을 투여한 환자 12명 중 8명(66.7%), Clonazepam을 투여한 환자 14명 중 8명(57.1%), Gabapentin을 투여한 환자 14명 중 12명(85.7%)이 성공적 치료로 분류되었다. 4주간의 약물 투여 뒤 치료 성공 여부는 네 약제 중 Trazodone과 Gabapentin간에만 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다(p=0.005)(Fig. 6). 2주에서 4주로 투여 기간이 길어지면서 Trazodone의 경우 약의 용량이 증가하면서 3명의 환자에서 더 이상 약물치료를 지속할 수 없을 정도의 부작용이 관찰되어 이를 실패로 분류하였다. Paroxetine의 경우 투여 기간 차이에 의한 변화는 없었다. Clonazepam은 2주째 증상 호전이 없던 1명의 환자가 4주째 증상이 호전되어 성공으로 분류되었고, 증상의 호전을 보이던 환자 1명이 다시 증상이 악화되어 실패로 분류되었다. Gabapentin의 경우 증상의 호전이 없던 1명의 환자가 약 용량의 증가와 함께 증상의 호전을 보여 성공으로 분류되었다.
부작용으로는 진정(sedation), 두드러기(urticaria), 어지럼(dizziness)이 있었으며, Trazodone의 경우 두드러기 1명, 어지럼 1명, 진정 3명이 있었으며, 이 중 두드러기 1명, 어지럼 1명, 진정 1명이 더 이상 약제를 투여하지 못할 정도의 부작용을 호소하였다. Paroxetine, Clonazepam, Gabapentin에서도 각각 2명씩 진정의 부작용이 관찰되었으나 이는 약물적 치료를 중단할 만큼 심각한 부작용은 아니었다(Fig. 7).
구강 건조감은 Trazodone을 투여한 환자(n=11) 중 10명이 초기에 증상을 호소하였고 4주간의 약물 투여 후 3명(30%)에서 호전이 관찰되었고, Paroxetine 군(n=12)은 10명이 초기에 증상을 호소하였고 4주간의 약물 투여 후 6명(40%)에서 호전이 관찰되었고, Clonazepam 군(n=14)은 11명이 초기에 증상을 호소하였고 4주간의 약물 투여 후 4명(36.3%)에서 호전이 관찰되었고, Gabapentin 군(n=14)은 12명이 초기에 증상을 호소하였고 4주간의 약물 투여 후 6명(50%)에서 호전이 관찰되었다.
맛의 이상은 Trazodone을 투여한 환자 중 6명이 초기에 증상을 호소하였고 4주간의 약물 투여 후 1명(16.7%)에서 호전이 관찰되었고, Paroxetine군은 8명이 초기에 증상을 호소하였고 4주간의 약물 투여 후 3명(37.5%)에서 호전이 관찰되었고, Clonazepam군은 9명이 초기에 증상을 호소하였고 4주간의 약물 투여 후 2명(22.2%)에서 호전이 관찰되었고, Gabapentin군은 11명이 초기에 증상을 호소하였고 4주간의 약물 투여 후 7명(63.7%)에서 호전이 관찰되었다.

고찰

본 연구에서 Paroxetine, Clonazepam, Gabapentin을 사용하여 최소 50% 이상의 높은 치료효과가 관찰되었다. 약물을 사용하여 구강 작열감 증후군을 치료한 다른 연구들의 결과를 보면 Trazodone은 serotonin(5HT)-2 receptor antagonist로 신경통증에 작용하여 구강 작열감 증후군에 효과가 있다고 추정되며³⁾ 이 연구와 같은 방법으로 사용하여 73%의 호전을 보였다고 한다.³⁾ 또 다른 연구에서는 selective serotonin reuptake inhibitor인 Paroxetine을 이 연구와 같은 용량으로 사용하여 70%의 효과를 보았다고 하며⁴⁾ 이는 뇌에서 신경통증에 작용하여 구강 작열감 증후군에 효과가 있다고 추정된다.⁴⁾ Clonazepam은 gamma-aminobutyric acid agonist로써 inhibitory neurotransmitter의 농도를 증가시켜 혀의 증가된 감수성을 증가시켜 효과를 일으킨다고 추정되며⁵⁾ 다른 연구에서는 70%의 호전이 관찰되었다고 한다.⁵⁾ Gabapentin은 뉴런의 흥분성에 관여하여 중추신경에서의 억제적 효과를 증가시켜서 구강 작열감 증후군에 효과를 보인다고 추정되며⁶⁾ 다른 연구에서는 82%의 호전이 관찰되었다고 한다.⁶⁾ 그 이외에도 여러 연구에서 Alpha lipoic acid을 사용하여 50~97%,^8,9) steroid gargle을 사용하여 50%,⁸⁾ benzydamine gargle을 사용하여 10%,¹⁰⁾ systemic capsaicin을 사용하여 76%,¹¹⁾ topical clonazepam을 사용하여 52~76%의 효과를 거두었다고 한다.^11,12)
Trazodone은 반감기 7.1시간, 작용발현시간 1주, 혈중 최고 농도 도달 시간 0.5~2시간이며, Paroxetine 반감기 15~20시간, 작용발현 시간 2주, 혈중 최고 농도 도달 시간 6~10시간이며, Clonazepam은 반감기 30~40시간, 작용발현 시간 20~40분, 혈중 최고 농도 도달 시간 1~4시간이며, Gabapentin 반감기 5~7시간, 작용발현 시간 20~40분, 혈중 최고 농도 도달 시간 1.5~4시간으로 약제를 투여하여 2주 뒤 평가한 것은 약의 효능이 나타나기에 충분한 시간이 되었을 것으로 판단된다. 다만 약의 용량을 정하거나 증량하는 방법은 선행 연구를 참조하였음에도 부작용 등이 나타나거나 증량을 통해서도 유의미한 효과를 얻기에는 적절하지 않았기에 추후 연구를 통해 이에 대한 정확한 용량을 정하거나 투여기간을 정하는 것이 필요할 것으로 고려된다.
환자의 선택에 있어 구강 통증감을 기준으로 구강 작열감 증후군의 치료를 정하였기에 구강 건조감이나 맛의 이상이 없는 환자도 있었다. 연구 대상을 선정할 때 구강 통증감이 없고 구강 건조감이 있는 환자나 구강 통증감이 없고 맛의 이상이 있는 환자는 제외하였기에 구강 건조감과 맛의 이상에서는 의미 있는 분석 결과를 얻을 수 없다고 판단되었다.
이 연구의 단점은 위약을 투여한 환자군을 만들지 않아 약을 투여하지 않았을 경우에 미치는 효과에 대한 결과를 알 수 없어 정확한 비교가 불가능하다는 점이다. 또한 이중 맹검법도 시행하지 못하였다. 환자의 수가 적어서 약물들 간의 통계적으로 유의한 차이를 얻기가 어려웠다는 것도 단점이다. 그리고 치료 기간이 한 달로 짧아서 이를 장기적으로 투여하였을 경우의 효과에 대해서도 알 수 없다. 하지만 이 같은 단점들은 추후 연구를 통해서 보완될 수 있을 것이다.

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