서     론

   갑상선결절은 매우 흔하며, 그 임상적 중요성은 결절의 일부(5~10%)가 갑상선암이라는 사실에 근거한다. 최근 10여 년간 갑상선결절 및 갑상선 분화암의 진단과 치료 분야에서 많은 발전이 있었으며, 갑상선결절 또는 갑상선암의 치료 권고 안들이 여러 차례 발표된 바 있었다. 그러나 발표된 치료 권고안들 간에도 상충되는 내용이 있고, 아직 임상적으로나 보건의료학적 관점에서 논란이 되는 사항들이 많은 실정이다. 대한내분비학회 갑상선분과회에서는 갑상선결절 및 갑상선암 환자의 진료에 종사하는 여러 분야의 의사들에게 도움을 주고자 2007년 "갑 상선결절 및 암 진료권고안"을 제정하였다.¹⁾ 이 진료 권고안은 국내 주요 의료기관들에서 갑상선질환 환자를 진료하고 있는 대한내분비학회 회원인 내과 전문의, 갑상선 수술을 담당하고 있는 대한내분비외과학회 회원인 외과 전문의, 대한핵의학회가 추천한 핵의학과 전문의 등으로 구성된 실무진으로 구성 된 "갑상선 결절 및 암 진료 지침 제정위원회"에서 2006년에 발표된 미국 갑상선학회의 권고안과,²⁾ 일부 NCCN 권고안(National Comprehensive Cancer Network: Clinical practice guidelines in on-cology-Thyroid carcinoma, version 1, 2005 http://www. nccn. Org/professionals/physician_gls/PDF/thyroid. pdf)을 기초로 하여 초안을 작성하고, 작성된 초안을 2회의 공청회와 대한내분비학회, 대한내분비외과학회, 대한핵의학회, 대한신경두경부 영상의학회 갑상선 연구회, 대한병리학회 내분비 병리연구회 및 대한세포 병리 학회 의견수렴 과정을 거쳐 제정되었다.¹⁾
   그런데 이 권고안들은 2004년까지 발표된 연구 결과에 근거한 것으로, 세계적으로 갑상선결절 및 암의 빈도가 증가하면서, 이후 많은 수의 갑상선암에 대한임상 연구논문이 발표됨에 따라 이를 반영하여 기존의 권고안을 개정할 필요성이 대두되었다. 미국갑상선학회에서는 2009년 갑상선결절 및 암 진료권고안의 개정안을 발표하였으며,³⁾ 2010년에는 NCCN(Clinical practice guidelines in oncology-Thyroid carcinoma, v.1.2010, http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/thyroid. pdf)과 AACE/AME/ETA(American Association of Clinical Endocrinologists/Associazione Medici Endocrinologi/European Thyroid Association)에서 새로운 진료권고안을 제정하였다.⁴⁾
   우리나라에서도 최근 5년 사이에 특히 갑상선미세암의 빈도가 급속도로 증가하고 있어, 새로이 보고되는 임상적인 근거에 따른 진료 권고안의 개정 필요성이 대두되고 있다. 우리나라의 갑상선암은 다른 나라에 비해 갑상선유두암의 빈도가 높고, 갑상선 유두암에서 나타나는 BRAFV600E 변이 빈도 또한 매우 높게 나타나는 등의 차이를 보이고 있으므로, 다른 나라에서 보고된 결과를 그대로 적용하기에는 많은 제한점이 있다. 
   대한갑상선학회에서는 우리 실정에 맞는 권고안의 개정을 위하여, 2009년도 미국갑상선학회, 2010년도 NCCN과 AACE/AME/ETA 권고안을 참고로 하여, 대한갑상선학회를 구성하고 있는 각 학회에서 추천한 내과, 병리과, 영상의학과, 외과, 이비인후과, 핵의학과 전문의로 구성된 "갑상선 결절 및 암 진료권고안 개정 위원회"를 구성하여 개정안의 초안을 작성하고, 작성된 초안을 2010 대한갑상선학회 추계학술대회에서 공청회를 가진 후, 개정안 수정안을 작성, 대한갑상선학회 홈페이지에서 대한갑상선학회 회원의 의견 수렴과정을 거쳐 확정하였다. 
   본 진료 권고안 개정안은 2007년에 제정된 권고안과 동일하게 다음 네 부분으로 구성되어 있는데, 1) 갑상선결절의 진단 및 치료, 2) 갑상선 분화암의 초기치료, 3) 갑상선분화암의 장기 치료 및 추적, 4) 기타 갑상선 암이며, 각 부문에서 중요한 내용들은 권고 사항으로 기술하였으며 각 권고 사항에 대한 권고수준은 Table 1과 같다. 
   본 개정안에서 주요 변경된 내용은 1) 갑상선결절에서 위험인자에 따른 초음파 유도하 세침흡인술의 크기에 대한 기준, 2) 갑상선 세침흡인세포검사(fine needle aspiration cytology, 이하 FNAC) 진단양식에 대한 Bethesda system⁵⁾ 적용, 3) 갑상선암의 수술 범위 및 림프절 절제 범위에 대한 것이다. 이 외의 부분은 2007년에 발표된 내용에서 크게 변경되지 않았다.

갑상선결절

   갑상선결절은 촉진 혹은 초음파검사로 주변의 정상 갑상선조직과 뚜렷하게 구별되는 병변이다. 그러나 촉진되는 결절성 병변이 반드시 방사선학적 이상소견과 일치하지 않을 수 있으며,⁶⁾ 이러한 병변은 갑상선 결절의 정의에 맞지 않는 다. 촉진되지 않지만 초음파 혹은 다른 방사선학적 검사에서 발견되는 결절을 "우연히 발견된 결절" 혹은 "우연종"이라 한다. 촉진되지 않는 결절도 같은 크기의 촉진되는 결절과 동등한 악성의 위험이 있다.⁷⁾ 일반적으로 크기가 1 cm 이상 인 결절이 임상적으로 의미 있는 암의 위험이 있으므로 검사를 시행한다. 그러나 다음에 기술된 고위험인자를 동반하지 않으면서, 초음파검사 소견상 완전한 낭종(purely cystic) 혹은 spongiform 소견을 보일 때에는 거의 대부분 양성이므로 크기가 2 cm 이상인 경우에 검사를 고려한다.^8,9,10) 반면, 두경부에 방사선조사의 과거력이 있는 경우, 소아기에서 청소년기 사이에 전신 방사선조사의 과거력이 있는 경우, 갑상선암의 가족력이 있는 경우, 갑상선암으로 엽절제술을 받은 경우, F-18 FDG-PET 양성인 경우, MEN2/FMTC와 연관된 RET 유전자 변이가 발견 된 경우, 혈청 칼시토닌이 100 pg/mL 이상인 경우 등의 고위험군과 초음파검사상 악성을 시사하는 경우에는 1 cm 미만의 결절에서도 검사가 필요하다. 초음파 검사상 악성을 시사하는 소견은: 1) 앞뒤가 긴 모양(taller than wide), 2) 침상(spiculated) 혹은 불규칙한 경계, 3) 고형 성분의 현저한 저에코, 4) 미세 및 거대 석회화, 5) 경부림프절 종대의 동반 등이다.^{11,12,13,14,15)} 
   1 cm 미만의 결절에서 어느 정도의 크기까지 FNAC를 시행하여야 하는가에 대해서는 아직까지 확실한 임상 연구 결과가 없어 이견이 많다. NCCN(2010)과 Latin American Thyroid Sociey에서는,¹⁶⁾ 초음파검사 상 악성을 시사하는 소견이 있는 경우에, 그리고 AACE/AME/ETA에서는 두 가지 이상의 악성을 시사 하는 초음파 소견을 보이는 경우에 특별한 크기의 하한선 제시 없이 FNAC를 시행하도록 권고하고 있다.⁴⁾ 반면, 미국갑상선 학회에서는 고위험군에서 초음파검사상 악성을 시사하는 소견이 보이더라도 결절의 크기가 0.5 cm 보다 큰 경우 에만 FNAC를 시행하고, 전이가 의심되는 경부림프절종대가 동반된 경우에만 크기에 제한 없이 FNAC를 시행할 것을 권고하고 있다.³⁾ 그러므로 1 cm 미만의 갑상선결절에서 FNAC의 시행 여부는 각 개인의 위험인자와 초음파검사 소견을 고려하여 결정되어야 한다. 본 권고안에서는, 대부분의 0.5 cm 이하의 갑상선암은 예후가 양호하고, 0.5 cm 이하의 결절에서 FNAC를 시행할 때에 부적절한 검체의 빈도가 높은 점을 고려하여, 고위험군이거나 초음파검사상 악성을 시사하는 소견을 보이는 경우 0.5 cm 보다 큰 경우에만 FNAC를 시행하는 것을 우선적으로 고려한다. 다만, 악성이 의심되는 경부림프절 종대가 동반된 경우에는 크기에 관계없이 FNAC를 시행하여야 한다. 그러나 이러한 크기의 기준에 대해 우리나라에서 수행된 연구결과는 아직 없는 상태로, 향후 확실한 권고안을 위해서는 이에 대한 연구가 요구된다.

임상적 혹은 우연히 발견된 갑상선결절의 적절한 검사법
   갑상선결절이 발견되면 갑상선과 주위 경부 림프절에 관심을 둔 면밀한 병력청취 및 신체검사를 시행한다(Fig. 1: 하나 혹은 그 이상의 갑상선 결절을 가진 환자의 평가 알고리듬), 두경부 방사선조사, 골수 이식을 위한 전신 방사선 조사,¹⁷⁾ 갑상선암의 가족력, 14세 이전 체르노빌의 방사선 낙진 노출,¹⁸⁾ 급격한 크기 증가 및 쉰 목소리는 암을 시사하는 병력들이다. 성대 마비, 동측 경부림프절종대, 결절이 주위 조직에 고정되어 있음은 암을 시사하는 신체검사 소견들이다.

갑상선결절의 진단에 필요한 혈액검사 및 영상진단법

TSH와 영상진단법
   갑상선결절이 발견되면 혈청 TSH를 포함한 갑상선기능검사를 시행한다. TSH가 정상보다 낮으면 결절이 열결절, 온결절 혹은 냉결절인지를 알기 위해 갑상선스캔을 시행한다. 열결절은 악성의 가능성이 거의 없기 때문에 FNAC 검사를 생략할 수 있다. 만일 갑상선중독증이 있는 경우라면 추가적인 검사가 필요하다.

   혈청 TSH 농도가 낮지 않다면 갑상선스캔을 생략하고 갑상선초음파를 시행할 수 있다. 갑상선초음파를 통해 촉진되는 이상소견이 정말 결절인지, 결절이 얼마나 큰지, 악성 또는 양성을 시사하는 소견을 보이는지, 결절이 50% 이상의 낭성 변화를 가졌는지, 그리고 결절의 위치가 갑상선의 후방에 존재하는지를 확인할 수 있기 때문이다. 특히 뒤의 두 가지 특성이 있는 결절의 경우 촉진으로 시행한 FNAC의 정확성이 떨어진다.¹⁹⁾ 갑상선 초음파를 시행하면 촉진되는 주결절 이외에 크기 및 외견상 FNAC를 필요로 하는 결절을 추가로 발견할 수도 있다.^6,20,21) 혈청 TSH 농도가 증가되어 있는 경우에도 FNAC를 시행해야 하는 데 이는 하시모토 갑상선염에 이환된 갑상선에서 발생하는 갑상선암의 빈도가 정상 갑상선과 비교하여 같거나 높기 때문이다.^22,23)

기타 혈액검사법
   혈청 갑상선글로불린(thyroglobulin, Tg) 농도 측정: 대부분의 갑상선질환에서 혈청 Tg 농도가 증가할 수 있으므로 갑상선암의 진단에는 민감도와 특이도가 낮다.²⁴⁾

   혈청 칼시토닌 농도 측정: 칼시토닌의 이용에 관해서는 몇 개의 전향적인 비무작위 연구들이 있으며,^25,26,27) 선별검사로 일상적 칼시토닌 농도를 측정할 경우 조기에 C세포 증식증과 갑상선수질암을 진단할 수 있어 전반적인 생존율을 개선시킬 수 있음을 보여주었다. 그러나 민감도, 특이도, 검사 수행법과 비용효율성 등 해결해야 할 문제가 남아 있다. 기저 혈청 칼시토닌 농도가 100 pg/mL 이상이라면 갑상선수질암의 가능성은 높다.²⁸⁾

갑상선결절의 진단에 있어 미세침흡인세포검사의 역할
   FNAC는 갑상선결절을 진단하는데 가장 정확하고, 가장 비용-효율적인 방법이다. 전통적으로 FNAC의 결과는 비진단적, 악성, 미결정, 양성 세포소견과 같은 네 가지 범주로 분류되었다. 2009년 "National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference"에서 발표한 Bethesda system은 두 개의 범주를 추가하여 1) 비진단적, 2) 양성, 3) 비정형(atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance), 4) 여포종양 혹은 여포종양 의심(Hűrthle 세포 유형이면 구별하여 진단), 5) 악성 의심, 6) 악성으로 분류한다(Table 2).⁵⁾ 비진단적 세포소견은 정립 된 적절성의 기준을,²⁹⁾ 만족하지 못하는 경우로 전이가 의심되는 경부림프절(cervical lymph-adenopathy)을 동반하지 않았다면, 초음파 유도하 FNAC를 다시 시행해야 한다.³⁰⁾ 어떤 결절들(특히 낭성결절)은 반복적인 검사에도 불구하고 지속적으로 비진단적 세포소견을 보이다가 수술 시 비로소 악성 결절로 확인되는 경우도 있다.^31,32)
   갑상선암의 병리학적 분류에 대한 표기는 "유두암종", "소포암종", "수질암종"이 옳으나, 갑상선암에는 육종(sarcoma)이 매우 드물고, 대부분이 암종(carcinoma)이므로, 본 권고안에서는 임상적으로 사용해오던 "유두암", "여포암", "수질암" 등으로 표기하였다.

비진단적 결과(Nondiagnostic/unsatisfactory)
   검체의 적절성(보존이 잘된 10개 이상의 여포 세포로 이루어진 세포 군집이 6개 이상 보여야 함) 기준에 미흡한 경우이다. 예외적으로, 아무리 세포가 적게 나오더라도 뚜렷한 비정형 세포가 보일 때에는 비진단적으로 진단하지 않으며, 심한 염증을 동반한 고형 결절이거나 콜로이드 결절일 경우에는 세포가 적게 나오더라도 양성으로 진단을 할 수 있다.⁵⁾

양  성

비정형(atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance)
   종종 "여포병변(follicular lesion)", "비정형(atypical)", "여포종양(follicular neoplasm)", "미결정종양(indeterminate for neoplasia)", "악성 의심스러운(suspicious for malignancy)"으로 혼용되어 보고 되는 결과를 미결정이라는 한 가지 범주로 간주되기도 하였으나, 이러한 결과 내에서도 악성 위험도가 다르기 때문에 Bethesda system은 용어를 구분하여 사용한다. "비정형(atypia of undetermined significance)"은 여포종양의심, 악성의심, 혹은 악성으로 진단하기에는 불충분한 세포의 구조적 혹은 핵 모양의 이형성을 보일 때 진단된다. 이 경우 악성 위험도는 5~15%이다.⁵⁾ 비정형 세포 소견으로 나온 결절에 대해서 FNAC를 다시 시행하는 경우 대부분 진단적인 결과를 얻을 수 있으며, 단지 20~25%에서만 다시 "비정형"으로 진단되므로,^33,34) 진단의 정확성을 높이기 위하여 FNAC를 반복하는 것을 우선적으로 고려할 수 있다.⁵⁾ 반복한 FNAC 세포 소견에서도 비진단적인 결과를 얻은 경우에는 임상적 위험 인자를 고려하여 면밀한 추적 관찰을 하거나 수술을 고려한다. 

여포종양 혹은 여포종양 의심(follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm)
   Hűrthle 세포 종양은 세포 형태학적으로 모양이 여포종양과 다르며 유전학적 으로도 다르기 때문에 Bethesda system은 구분하여 진단한다(진단 예, follicular neoplasm, Hűrthle cell type/suspicious for a follicular neoplasm, Hűrthle cell type). 이 경우 악성의 위험도는 약 15~30% 이다.⁵⁾
   성별, 결절 크기, 나이와 같은 임상소견³⁵⁾ 및 세포학적 특징³⁶⁾이 비정형 또는 여포종양 혹은 여포종양 의심 세포소견 결과에서 진단의 정확성을 개선시킬 수는 있으나, 전반적으로 악성을 예측하는데 그 가치는 낮은 편이다. 비정형 또는 여포 종양 혹은 여포종양 의심 세포소견 결절에서 진단의 정확성을 높이기 위해 많은 분자 표지자들이 연구되었으며 임상적 결정에 도움을 주고 있다.^37,38,39)

악성 의심(Suspicious for malignancy)
   악성이 강력히 의심되지만 악성으로 확진 하기에는 세포학적 소견이 부족할 때 진단하며, 이 경우 악성 위험도는 60~75% 정도이다.⁵⁾ 여포 종양이나 Hűrthle 세포 종양을 의심하는 경우는 "악성의심" 진단에 포함되지 않는다.

악성(Malignancy)

다결절성 갑상선종
   다결절성 갑상선종 환자의 악성 위험도는 단일 결절 환자와 동일하다.¹²⁾ 결절들의 특성을 확인하기 위해 갑상선초음파를 시행한다. 만약 주결절 혹은 가장 큰 결절에서만 FNAC를 시행한다면 갑상선암을 간과할 수 있다.⁶⁾ 결절의 크기보다 초음파 소견으로 악성의 가능성이 높은 결절을 찾는 것이 진단 효율이 더 높다.^12,42)

갑상선결절 환자의 장기 추적관찰에 좋은 방법
   FNAC는 약 5% 정도의 무시할 수 없는 위음성률을 보이므로 추적관찰이 필요하다.^43,44) 양성 결절은 크기가 감소할 수 있지만 서서히 크는 경우가 더 흔하다.⁴⁵⁾ 결절의 크기 증가 그 자체가 악성을 시사하지는 않지만, 반복적인 FNAC 의 적응증이다. 초기 양성 결과를 보였던 갑상선결절의 추적 관찰에 대한 최근 일련의 연구결과들은 초음파유도 FNAC(0.6%) 보다,⁴⁶⁾ 촉진으로 시행한 FNAC의 위음성률(1~3%)이 더 높았다.^46,47,48) FNAC 결과 양성으로 판독된 306명의 환자를 주기적으로 반복하여 FNAC를 시행한 연구에서는 매우 드물게 3명의 환자에서 결국 악성으로 진단되었다고 보고하였다.⁴⁸⁾ 초음파에 비해 촉진으로 결절의 크기 변화를 판단하는 것이 부정확하기 때문에,²¹⁾ 임상적으로 의미있는 크기 변화를 판단하기 위해서는 정기적인 갑상선초음파를 시행해야 한다. 하지만 결절의 성장을 정의하는 기준이나 FNAC 재검이 필요한 결절 크기 증가의 역치에 대해 일치된 의견은 없다. 몇몇 연구자들은 결절 용적의 15% 이상 증가를 주장하지만 결절의 평균 직경의 변화를 측정할 것을 권하는 연구자도 있다.^45,49) 결절의 직경이 최소 두 측정 장소 이상에서 2 mm 이상 증가 되면서 20% 증가되는 것을 결절 성장의 정의로 이용하는 것은 타당하다. 반복된 FNAC에서 양성인 경우 위음성률은 낮다.⁵⁰⁾

양성 갑상선결절에서 약물치료의 역할
   많은 무작위 연구와 3개의 메타분석의 결과에서 얻어진 증거들은 경계범위의 저요오드 섭취지역의 경우 혈청 TSH 농도를 정상 이하로 억제시키는 갑상선호르몬 치료가 결절의 크기를 줄일 수 있음을 보여주었다. 하지만 요오드 섭취가 충분한 인구군에서 얻어진 결과는 설득력이 낮다.^51,52,53)

소아나 임신부의 갑상선결절

소아의 갑상선결절
   성인에 비해 소아에서는 갑상선결절이 적다. 미국 남서부의 11세부터 18세 사이 5,000명의 소아를 대상으로 한 연구에서는 1,000명당 20명에서 촉진되는 갑상선결절이 발생하였고, 매년 1,000명당 7명의 발생률을 보고하였다.⁵⁴⁾ 소아의 갑상선결절에서 갑상선암의 빈도는 한 연구에 의하면 15~20% 정도로 성인에 비해 높음을 보고하였으나,^55,56,57) 다른 연구자들은 성인과 비슷하다고 하였다.^58,59) FNAC는 소아기 갑상선 결절의 진단에 있어 민감하고 특이적이다.^55,56,57,58)

임산부에서의 갑상선결절
   임산부에서 발견되는 갑상선결절의 악성 가능성이 비임산부에 비하여 높은지는 명확하지 않다.⁶⁰⁾ 갑상선스캔이 금기라는 것을 제외하면 결절의 검사법은 임신이 아닐 때와 같다.

   임산부에서 FNAC 결과가 악성으로 나온 경우 수술이 권고된다. 그러나 수술을 언제 시행해야 하는지(임신 중 혹은 분만 후)에 대해서는 일치된 의견이 없다. 유산 등의 위험성을 최소화하기 위해서는 임신 24주 이전에 시행해야 한다.⁶¹⁾ 그러나 임신 중 발견된 갑상선암이 같은 연령대의 비임신 여성의 갑상선암에 비해 더 공격적이라는 증거는 없다.^62,63) 갑상선분화암이 발견된 임산부를 대상으로 한 후향적 연구 결과에 의하면 임신 중 혹은 분만 후에 수술을 시행한 경우 재발이나 생존율 모두에서 차이가 없었다.⁶³⁾ 또 다른 후향적 연구 결과는 갑상선암 진단 이후 1년 이내의 치료지연은 환자의 예후에 악영향이 없음을 시사하였다.⁶⁴⁾

갑상선분화암의 초기 치료

갑상선분화암의 초기치료 목적 
   1) 원발종양의 제거와 피막 및 경부 림프절 등에 전이된 병소를 제거함. 완전한 수술적 절제는 치료성과를 결정하는 중요한 관건이 된다.^65,66,67)
   2) 질병 및 치료와 연관된 이환율의 최소화.^68,69)
   3) 정확한 병기결정.^70,71)
   4) 수술 후 방사성요오드 치료를 용이하게 함.⁷²⁾
   5) 재발에 대한 적절한 장기적 관리.⁷³⁾
   6) 재발과 전이의 최소화.^73,74,75,76)

진단적 영상검사와 검사실 검사를 통한 수술 전 병기결정 

경부 영상검사
   표준 병리학적 기법을 이용하였을 때, 수술을 시행한 갑상선분화암(특히 갑상 선유두암) 환자의 20~50%에서 경부 림프절전이가 발견된다.^{77,78,79,80,81)} 20~31%의 환자에서 수술 전 초음파로 전이가 의심되는 경부 림프절 병변이 발견되며, 그런 경우에는 수술 범위가 변경될 수 있다.^82,83) 초음파검사가 검사자에 의존하는 특성을 고려하여 CT, MRI, PET 스캔의 민감도가 알려져 있지 않았음에도 불구하고, 필요에 따라 초음파 외의 다른 영상기법들이 사용될 수 있다.^84,85)

혈청 Tg 농도 측정
   수술 전의 혈청 Tg 농도의 측정이 환자의 치료나 치료결과에 영향을 준다는 증거는 아직 없다.

갑상선분화암에 대한 적절한 수술
   갑상선 수술의 목적은 비진단적이거나 비정형 세포소견을 보이는 경우의 확진, 갑상선암의 제거, 병기결정, 방사성요오드 치료의 준비 등이다. 갑상선 암의 수술은 갑상선엽절제술(lobectomy), 갑상선근전절제술(near total thyroidectomy), 반회후두신경이 cricothyroid 근육으로 들어가는 부위에 약 1 g의 갑상선조직만을 남기고 눈에 보이는 모든 갑상선을 제거하는 것), 그리고 갑상선전절제술(total thyroidectomy, 육안적으로 보이는 모든 갑상선조직을 제거하는 것)의 세 가지에 한정되어야 한다. 

비진단적이거나 비정형, 여포종양 혹은 여포종양 의심, 또는 악성의심의 세포소견을 보이는 경우, 위험인자들을 고려한 수술방법의 선택

세포검사에서 암이 진단적인 경우의 수술
   최근 발표된 대규모 연구결과⁸⁸⁾에 의하면 갑상선암의 크기가 1 cm 이상인 경우에는 엽절제술을 시행한 경우, 갑상선전절제술 혹은 갑상선 근전절제술을 시행하였을 때 보다 재발률 뿐만 아니라 사망률도 높게 나타나므로, 1 cm 이상의 갑상선암 환자의 초기 수술은 갑상선전절제술 혹은 갑상선근전절제술을 시행하는 것이 적극적으로 권고된다. 단일 병소이고 크기가 1 cm 미만으로 작고, 갑상선 내에 국한되어 있고, 주변 경부 림프절전이가 없는 저위험군 갑상선유두암 환자에서도 갑상선전절제술 혹은 갑상선근전절제술이 재발율을 감소시키는 것으로 보고되고 있으나,^89,90,91) 아직까지 사망률 감소에 대한 증거가 없으므로, 수술에 따른 합병증의 발생 등을 고려하여 갑상선엽절제술을 고려할 수도 있다.³⁾ 그러나, 반대편 엽에 갑상선결절이 있을 때, 갑상선 주위나 다른 부위로의 전이, 경부에 방사선조사의 과거력이 있는 환자들, 1세대 내에 갑상선분화암의 가족력이 있는 경우에는 갑상선전절제술 혹은 갑상선근전절제술이 권장된다.⁸⁸⁾ 환자가 45세 이상인 경우 재발이 보다 흔하므로 갑상선전절제술 혹은 갑상선근전절제술을 고려할 수 있다.^{65,71,72,92,93)}

림프절절제술
   갑상선유두암에서는 진단 당시 주변 림프절전이가 있는 경우가 20~90%이지만, 많은 경우에서 육안적으로 이상이 없어 보인다.⁹⁴⁾ 그 외 다른 조직형에서는 경부림프절 전이는 그보다 적다.^77,95) 림프절전이가 명백한 경우 양쪽 중앙 림프절 절제술이 생존율을 향상시키고, 경부 림프절 재발의 위험도를 낮춘다.^78,94) 이러한 중앙 림프절절제술은 합병증을 증가 시킬 수 있으므로 신중하게 선택하여야 한다.^96,97,98,99)

   측경부(level II-IV)와 후삼각(level V)의 림프절들은 갑상선암, 특히 갑상선유두암 및 Hűrthl 세포암과 연관되어 있다.^77,100) 임상적으로나 수술 전 초음파에서, 혹은 수술 중에 확인되는 이들 부위의 림프절 전이가 있는 환자들에서는 수술적 림프절절제가 암 재발률을 낮출 수 있고, 사망률에도 영향을 미칠 가능성이 있다.^95,101,102) 제한적이기는 하지만 기능적인 광범위 구역절제가 사망률을 낮출 수 있다는 보고가 있어, 선택적인 절제(berry picking)보다 선호된다.^{67,103,104,105)}

잔존갑상선절제술(Completion thyroidectomy) 
   잔존갑상선절제술은 갑상선엽절제술 후에 암의 진단이 확실해진 경우에 필요하다. 대부분의 연구에 의하면 갑상선유두암에서 먼저 절제한 갑상선엽에 다발성 병변이 있는 경우, 단일 병변에 비해 반대쪽 갑상선에 암이 있을 가능성이 더 높다.^106,107,108) 2단계 갑상선수술(갑상선엽절제술 후에 잔존갑상선절제술)의 수술 위험도는 갑상선전절제술이나 갑상선근전절제술과 비슷하다.^109,110)

수술 후 병기결정

수술 후 병기결정의 역할
   1) 갑상선분화암 환자의 예후를 예측하고, 2) 방사성요오드 치료나 TSH 억제와 같은 수술 후 치료방침을 결정하고, 3) 수술 후 추적의 빈도와 강도를 결정하고, 4) 의료진 간의 의사소통을 위해 수술 후 병기 결정이 필요하다.

AJCC/UICC TNM 병기
   pTNM에 근거한 AJCC/UICC 병기분류의 적용이 갑상선암을 비롯한 모든 암에 권장하고 있다(Table 3 and 4).^70,112) 갑상선암에서는 AJCC/UICC 병기가 몇몇 추가적인 독립적 예후인자를 고려하지 않기 때문에, 일부 환자는 잘못 분류될 가능성이 있다. 보다 정확하게 위험인자를 이용하여 예후에 따라 환자군을 나누기 위해 CAEORTC, AGES, AMES, U of C, MACIS, OSU, MSKCC, NTCTCS 등, 수많은 분류 시스템이 개발되었다.^{70,113,114,115,116,117)} 예후인자들 중 가장 강력한 것으로는 원격전이 여부, 환자의 연령, 종양의 국소 진행 정도 등이다. 각각의 분류는 저 위험군에 속하는 대부분의 환자(70~85%)를 구별하게 해주며, 이로써 이들에게 덜 강력한 추적관찰 및 치료를 시행할 수 있게 한다.

잔여 병소의 존재나 재발의 위험에 따른 환자의 분류(저위험군, 중간위험군, 고위험군)
   AJCC/UICC 병기 분류는 사망을 예측하는 분류이므로 추적 검사의 강도를 판단하는 용도에 사용하기는 부적절하며, 재발 위험도에 따른 환자의 분류는 다음과 같은 분류 기준에 따른다.³⁾

저위험군
   국소 또는 원격 전이가 없고, 2) 수술로 육안적 병소가 모두 제거되었으며, 3) 주위 조직으로의 침윤이 없고, 4) 나쁜 예후를 갖는 조직형(키큰 세포 변이종, 원주형세포 변이종, 미만성 경화 변이종, 고형 변이종)이 아니며, 5) 방사성요오드 잔여갑상선제거술 이후에 시행한 첫 번째 치료 후 전신스캔에서 갑상선 부위(thyroid bed) 외에는 섭취가 없는 경우로 정의한다.^92,118,119)

중간위험군 
   1) 수술 후 병리조직검사에서 갑상선 주위 연조직으로 현미경적 침윤 소견이 있거나, 2) 중앙 림프절의 전이가 있거나, 첫번째 방사성요오드 잔여 갑상선제거술 후 전신스캔에서 갑상선 부위 이외의 섭취가 있는 경우, 3) 원발종양이 나쁜 예후를 갖는 조직형이거나, 혈관 침범 소견이 있는 경우이다.^120,121122)

고위험군
   1) 종양이 육안적으로 주위 조직을 침범하였거나, 2) 종양을 완전히 제거하지 못하였거나, 3) 원격전이가 있는 경우 또는 4) 방사성 요오드 전신스캔 소견에 비하여 혈중티로글로불린 농도가 높은 경우이다.^123,124)

갑상선절제술 후 방사성요오드 잔여갑상선제거술 
   갑상선절제술 후 방사성요오드 투여로 잔여갑상선조직을 제거하는 목적은 1) 잔여갑상선조직을 완전히 제거함으로써 재발 병변의 발견과 초기 병기 결정을 용이하게 하고, 2) 보조 치료(adjuvant therapy)로써 국소적 재발의 위험을 줄이고 의심스러우나 규명되지 않은 전이 병소를 파괴하여 질병사망률을 줄이며, 3) 알려진 지속적으로 남아 있는 병변을 치료하기 위함이다.^65,66) 그러나 사망률이 낮은 저위험군의 갑상선유두암에서는 이러한 효과를 관찰하지 못하였다는 보고도 있다.^{71,125,126,127,128,129,130)} 

방사성요오드 투여 전에 갑상선호르몬을 중단하는 방법
   방사성요오드 투여로 잔여갑상선을 제거할 때, 전신스캔 및 혈청 Tg 농도를 측정을 이용한 추후의 경과 관찰 등에는 TSH 자극이 필요하다. 후향적 연구에 의하면 혈청 TSH 농도가 30 mU/L 이상일 경우 종양의 방사성요오드 섭취가 증가함이 관찰되었다.¹³¹⁾ 이에 반해, 외인성 TSH를 1회 주사할 경우에는 TSH 농도가 51~82 mU/L 사이일 때 갑상선 세포에 대한 최대 자극효과를 관찰할 수 있었다.^132,133) 내인성 TSH 농도는 1) levothyroxine(LT₄)을 levotriiodo-thyronine(LT₃)으로 변경하여 2~4주간 지속한 후 2주간 LT₃를 중단하거나, 또는 2) 3주간 LT₄를 중단하여 증가시킬 수 있다.^{133,134,135,136,137,138,139,140,141,142)}

방사성요오드 치료 전 전신스캔 촬영
   방사성요오드 전신스캔은 요오드를 섭취하는 갑상선조직의 존재 여부에 대한 정보를 제공한다. 전신스캔에서 잔여 정상 갑상선조직의 양이 많을 때에는 대부분의 요오드가 정상 갑상선조직에 의해 섭취되기 때문에, 국소 림프절, 상부 종격동 등의 국소적 갑상선암이나 원격전이된 갑상선암을 놓칠 수 있으며 이는 검사의 민감도를 감소시킨다.¹⁴³⁾ 최근 전신스캔 결과가 잔여갑상선제거술의 시행여부의 결정에 미치는 영향이 적고, I-131에 의한 정상 갑상선조직이나 갑상선 암의 기절효과(stunning)를 고려하여 방사성 요오드 치료 전 전신스캔을 시행하지 않는 경향이 증가하고 있다.¹⁴⁴⁾ 한편 I-123과 I-131 사이의 비교연구에서 이들의 종양 발견에 대한 효과는 매우 비슷함이 밝혀져 있지만, 적절한 I-123의 용량과 투여 이후 전신스캔 촬영의 시기 등은 알려져 있지 않다.¹⁴⁵⁾ 또한 I-123은 고가이고, 일반적으로 구하기 어려우며 반감기가 짧아서(T_1/2=13시간) 다루기 어려운 단점이 있다.¹⁴⁶⁾

방사성요오드 잔여갑상선제거술에서 I-131의 투여용량
   잔여갑상선제거술의 성공은 일반적으로 이어서 시행하는 진단적 전신스캔에서 육안으로 방사성요오드 섭취를 확인할 수 없거나 TSH 자극하에 혈청 Tg가 측정되지 않는 것으로 정의한다. 30~100 mCi의 I-131은 대체로 비슷한 잔여 갑상선제거의 성공률과 재발율을 보인다.^{147,148,149,150)} 소아 환자에서는 환자의 몸무게나 체표면적에 따라서 용량을 조절하는 것이 선호된다.

방사성요오드 투여와 재조합 인간 갑상선자극호르몬(rhTSH, Thyrogen^TM) 
   갑상선기능저하 상태를 견디지 못하거나 내인성 TSH가 충분히 상승될 수 없는 대부분 환자에서 잔여갑상선제거술은 rhTSH의 투여로 성공적으로 달성할 수 있다.^151,152) 전향적인 무작위배정 연구(prospective randomized study)에서 100 mCi방사성요오드를 이용한 잔여갑상선제거술을 위한 준비로 갑상선호르몬 중지와 rhTSH 자극은 둘 다 효과적인 것을 보고하였다. rhTSH는 미국, 유럽 등 여러 나라에서 잔여갑상선제거술을 위한 사용이 승인되었다.^{153,154,155,156)}

방사성요오드 투여 전 저요오드 식이
   방사성요오드 치료의 효과는 갑상선 조직에 도달하는 방사선량에 달려 있다. 방사성요오드 투여 전에 유효 방사선량의 증가를 위하여 저요오드 식이(하루 50 μg 미만)와 요오드의 오염을 줄이기 위한 간단한 권고들이 환자에게 권장 된다.^157,158,159) 저요오드식이의 적절한 기간에 대한 연구보고는 국가별로 다르며 이는 식이를 통한 요오드 섭취량이 국가별로 다른데 기인한 것으로 여겨진다. 한국과 같이 식이를 통한 요오드섭취량이 높은 국가에서는 2주 이상이 권장되기도 한다.^160,161,162) 요오드의 섭취원으로서 식이 이외에 약물에 포함된 요오드도 있다. 약물에 의한 요오드 섭취가 치료에 방해가 되지 않도록 미리 점검하는 것이 권장된다. 그러나 저요오드 식이를 적절히 수행했는지는 파악하기가 힘들고, 요오드를 포함한 약물은 다양하여 사전 점검에서 누락될 수도 있으므로 방사성 요오드 치료 전 소변 요오드 배설량을 측정함으로써 체내 요오드량이 치료에 충분할 만큼 감소되었는지 판단하여 치료 일정을 결정하는데 도움을 받을 수도 있다.¹⁵⁹⁾

방사성요오드 치료 후 전신스캔의 촬영
   방사성요오드 치료 후 전신스캔은 원격전이의 진단을 위하여 방사성 요오드를 투여하고 대략 1주 내외에 시행된다. 진단 스캔과 비교하여 치료 후 전신 스캔에서는 10~26%의 전이 병소가 추가로 발견되는데, 새로운 비정상적 요오드섭취는 경부, 폐, 종격동에서 가장 흔하게 발견되었고, 이러한 새로운 병변은 약 10%의 환자에서 병기에 영향을 주거나 9~15%에서 치료 방침에 영향을 준 것으로 보고되었다.^163,164,165) I-131 단일 광자방출전산화 단층촬영(single photon emission computed tomography(SPECT)/CT 융합영상은 잔여 갑상선제거술 후 병소를 더 잘 국소화할 수 있다.¹⁶¹⁾

TSH 억제치료의 역할
   갑상선분화암은 세포막에 TSH 수용체를 가지고 있고, TSH 자극에 반응하여 세포성장이 증가한다. 생리적 용량 이상의 고용량의 갑상선 호르몬제(LT₄)를 투여하여 TSH 분비를 억제하여 갑상선암의 재발률을 감소시킨다.^75,166) 

적절한 초기 TSH 억제치료
   후향적 연구들에 의하면 TSH를 0.1 mU/L 미만으로 억제시킬 경우 고위험군 환자의 예후를 향상시키지만,¹⁶⁷⁾ 저위험군에서는 TSH 억제치료의 확립된 이득이 없다. TSH 억제치료의 부작용으로는 불현성 갑상선중독증, 허혈성 심질환의 악화, 심방세동 위험의 증가, 폐경 후 골다공증 위험 증가 등이 있다.¹⁶⁸⁾

추가적인 외부 방사선조사나 항암제치료

외부 방사선조사
   외부 방사선조사는 국소적으로 진행되었으나 절제가 불가능한 병소의 증상완화 치료 등에 가끔 사용된다.¹⁶⁹⁾ 그러나 외부 방사선조사가 적절한 수술과 방사성 요오드 치료 후 경부에서의 재발을 감소시킬 수 있는지에 대해서는 확실하지 않다.

항암화학요법
   갑상선분화암의 치료에 보조적(adjuvant) 항암제 사용을 정당화하는 자료는 없다. 국소적으로 진행된 일부 환자에서 방사선치료를 하는 경우 사용을 고려할 수 있다.

갑상선분화암의 장기 치료 및 추적

장기 치료 및 추적의 목표 및 의의
   장기 추적의 주 목적은 질병이 일단 완치된 환자에서 재발여부를 정확하게 찾아내는 것이다. 잔여 혹은 재발 병소를 갖고 있는 환자에게는 완치를, 또는 장래의 이환율이나 사망률을 낮추는 것을 목표로 치료하며, 그것이 불가능한 경우에는 종양 부하를 감소시키거나 성장을 억제하는 보조적인 치료를 한다. 갑상선전절제술 또는 갑상선근전절제술과 방사성 요오드 잔여갑상선 제거술을 시행 받은 환자에서 '잔여 병소 없음'의 정의는 다음의 조건을 모두 만족하는 경우를 칭한다. 즉, 1) 임상적으로 종양이 발견되지 않고, 2) 진단 영상에서 종양이 발견되지 않으며(첫 번째 치료 후 전신스캔 또는 최근의 진단적 전신스캔에서 갑상선 부위 이외의 섭취가 없거나 경부 초음파검사에서 음성), 3) 항Tg 항체가 없는 상태에서 측정한 혈청 Tg 농도가 TSH 억제 상태(이하, TSH-억제 Tg)와 TSH 자극 상태(이하, TSH-자극 Tg; T4 복용 중단 방법과 rhTSH-유도 방법 총칭) 모두에서 측정되지 않는 경우이다. 

갑상선분화암의 추적에서 혈청 Tg 농도 측정의 의의 
   혈청 Tg 농도의 측정은 갑상선전절제술과 방사성요오드를 이용해 잔여 갑상선을 제거한 경우 잔여 갑상선암을 발견하는데 있어서 민감도와 특이도가 높다. 특히 갑상선호르몬 투여 중지 후 또는 rhTSH 투여 후 측정한 혈청 Tg 농도는 잔여 갑상선암 발견에 있어 가장 예민한 검사법이다.¹⁷⁰⁾ 종양이 작을 때에는 TSH가 억제된 상태에서 혈청 Tg 농도를 측정하면 잔여 병소를 찾아내지 못할 수 있다.¹¹⁸⁾ 또한 TSH를 자극한 경우에도 혈청에 항 Tg 항체가 있거나, 드물지만 종양 세포에서 Tg를 생산하거나 분비하는 능력이 떨어진 경우 상당한 양의 종양이 있어도 혈청 Tg 농도 측정으로 종양을 발견해내지 못할 수 있다.¹⁷¹⁾
   갑상선전절제술 또는 갑상선근전절제술과 방사성요오드를 이용한 잔여 갑상선 제거를 시행 받은 저위험군 환자(실제 수술 환자의 85%에 해당)의 초기 추적 검사는 주로 갑상선호르몬 투여 중(TSH-억제)의 혈청 Tg 농도 측정과 경부 초음파 검사로 하며, TSH-억제 Tg 농도가 음성인 경우에는 TSH-자극 Tg 농도를 측정 한다.¹¹⁸⁾
   일반적으로 rhTSH 자극 후의 혈청 Tg 농도가 2 ng/mL 이상인 것을 기준으로 하면 잔여 병소를 가진 환자를 예민하게 찾아낼 수 있는 것으로 알려져 있다.^{172,173,174,175,176,177)} 그러나 같은 시료로 측정을 하여도 Tg 측정치가 실험실마다 다르므로,¹⁷⁸⁾ Tg 기준치는 기관 또는 실험실마다 다를 수 있다. Tg 측정 오차를 줄이는 데에 CRM-457 international standard를 사용하는 것이 도움이 될 수 있다. 한편, 항 Tg 항체는 갑상선암 환자의 25%에서,¹⁷⁹⁾ 일반인의 10%에서¹⁸⁰⁾ 발견되는데, 항체가 존재하면 면역계수측정법을 이용한 Tg 측정시 Tg 농도가 실제보다 낮게 측정된다.¹⁸¹⁾
   경부 림프절에 작은 전이 병소만 있거나 분화도가 낮은 갑상선암의 경우 혈청 Tg의 진단 예민도는 떨어진다.^124,182) TSH-억제 또는 TSH-자극에 관계없이 혈청 Tg 농도가 지속적으로 증가하면 임상적으로 유의한 병소의 존재를 암시 한다.^183,184)

갑상선분화암환자의 추적에서 진단적 전신 방사성요오드 스캔 및 초음파검사

진단적 방사성요오드 전신스캔 
   진단적 방사성요오드 전신스캔을 환자의 추적에 이용할 때 두 가지 사항이 고려되는데, 기절효과(stunning)와 정확도이다. 환자 추적에서 진단적 전신스캔은 정상 갑상선조직이 없거나 거의 없어야 진단 검사로 가장 유용하다. 간혹 진단 스캔에서 발견되지 않던 병소가 치료 목적의 고용량 I-131 투여 후 촬영한 전신스캔에서 발견될 수 있다.^{185,186,187,188)}

경부 초음파검사
   경부 초음파검사는 갑상선분화암 환자에서 경부 전이를 발견하는데 매우 예민한 검사이며,¹⁸⁹⁾ TSH-자극 Tg가 음성인 환자에서도 전이 병소를 발견할 수 있다.¹⁸²⁾
   경부 초음파검사 소견상 림프절 전이가 의심되는 경우에는 FNAC와 세침 내용물에 대한 Tg 검사가 진단에 도움이 된다.¹⁹⁰⁾ 그러나, 크기가 작은 림프절의 경우(직경이 5~8 mm 미만)에는 FNAC 후 비진단적인 결과를 얻을 가능성이 높고, FNAC로 림프절 전이가 확인이 되더라도 크기가 작아서 수술 시 전이된 림프절을 발견하지 못할 가능성 등이 있으므로, 림프절 절제술에 따른 합병증 가능성 등을 함께 고려하여, 바로 FNAC를 시행하지 않고 면밀한 추적관찰을 시행하면서, 크기가 증가하거나, 경부의 주요 주변 기관으로의 침범이 의심이 될 때에 FNAC를 시행할 수도 있다. 그러나, 크기가 작은 전이 림프절의 수술 시기에 따른 예후 및 사망률에 대해서는 아직까지 보고된 연구 결과는 없다.

F-18 FDG-PET 스캔
   최근에 F-18 FDG-PET은 Tg 양성, 방사성요오드스캔 음성 환자들의 병소 국소화 뿐만 아니라 다른 적응증에서도 이용될 수 있다.^191,192)

   저위험군 환자에서 초기 병기 결정과 추적관찰에 FDG-PET을 필요로 하는 경우는 매우 드물다. 또한 염증성 림프절, 봉합육아종(suture granuloma), 근육 의 섭취 등이 흔한 위양성의 원인이 되므로, FDG-PET 양성인 병변은 조직 또는 세포학적 확인이 필요하다.¹⁹²⁾

갑상선분화암의 장기 추적에서 갑상선호르몬 억제치료
   최근의 여러 연구들을 종합한 결과 갑상선호르몬 억제치료를 시행한 경우 주요 유해사례의 발생이 감소되는 것으로 밝혀졌다.¹⁶⁶⁾ LT₄에 의한 TSH 억제의 적절한 수준은 아직까지 알려져 있지 않다. 한 연구에서 TSH 농도가 1 mU/L 이상일 때보다 지속적으로 0.05 mU/L 이하로 억제되어 있을 경우 무병생존기간이 더 길었으며, 다변량 분석에서 TSH 억제 정도가 재발의 독립적 예측 인자였다.¹⁶⁷⁾ 반면 다른 대규모 연구에서는 병기, 환자의 연령, 방사성요오드 치료여부가 각각 질환의 진행을 독립적으로 예측하는 인자로 밝혀졌고 TSH 억제 정도는 연관이 없는 것으로 밝혀졌다.⁷⁵⁾ 또 다른 연구에서는 LT₄ 치료 동안 TSH 를 0.5 mU/L 미만으로 억제하는 경우보다 정상범위로 유지하였을 때 평균 Tg 농도가 더 높았으나 이러한 현상은 국소 또는 원격 재발이 있는 경우에만 관찰되었다.¹⁹³⁾

전이 병소를 가진 갑상선분화암 환자의 치료
   전이 병소에 대한 치료방법은 국소 병변의 수술적 제거, 방사성요오드 치료, 외부 방사선조사, 주의깊은 추적관찰(안정적이고 무증상인 경우), 시험적 항암치료 순으로 선호된다. 일부 환자에서 고주파 제거술,¹⁹⁴⁾ 알코올 주입술,¹⁹⁵⁾ 항암색전술¹⁹⁶⁾ 등이 치료에 도움이 될 수 있다. 

국소 전이의 수술적 치료
   수술은 원격전이가 없는 환자에서 국소 및 경부 재발의(예를 들어 경부 림프절 또는 경부의 연부 조직 종양) 우선적인 치료법이다. 단기간의 추적 결과를 보면 수술적 치료로 약 1/3-1/2의 환자가 완치된다.¹⁹⁷⁾ 촉진되지 않는 림프절도 초음파나 다른 영상 진단법으로 확인되면 수술적 절제를 고려해야 한다. 일반적으로 현미경적 림프절전이는 영상검사에서 나타나는 것보다 더 광범위하기 때문에, 선택적인 림프절절제나 알코올 주입 치료보다는 중요 구조물들을 보존하면서 잔여 및 재발 병변이 있는 구획을 완전 절제하는 수술(예를 들어 일측 중앙 림프절절제술, 기능적 광범위 구역 절제술)이 더 선호된다.^104,198,199)

호흡기-소화기 침범 병변의 수술적 치료
   상부 호흡기-소화기를 침범한 종양은 일반적으로 수술과 함께 추가적인 방사성요오드 치료를 시행하고 추가적으로 외부 방사선조사를 고려한다.^200,201) 환자의 예후는 기능은 보존하면서 확인된 종양을 완전히 제거할 수 있느냐에 달려 있는데, 기관 혹은 식도의 표면에 있는 종양을 제거하는 것부터 침범이 깊을 경우 기관 절제와 문합^202,203,204) 혹은 식도인두절제술 등의 적극적인 수술기법까지 다양하다. 근치적 수술이 불가능한 환자의 경우 기관 스텐트나 기관 절개술 등으로 삶의 질을 향상시킬 수 있다. 레이저 치료는 기도폐색이나 기도출혈을 치료하거나, 근치적 혹은 고식적 치료를 위한 예비단계로 이용될 수 있다.²⁰¹⁾

국소 혹은 원격전이 병소에 대한 방사성요오드 치료
   병소가 크거나 초음파, CT 스캔 혹은 MRI와 같은 해부학적 영상에서 수술로 절제 가능한 병소가 있는 경우 수술을 하게 되지만, 그 외의 경우에는 진단스캔에서 국소 림프절전이가 발견되면 일반적으로 방사성 요오드 치료가 이용된다. 국소 림프절전이 또는 소화기-호흡기 침윤 병소의 수술적 제거 후에도 잔여 병소가 있거나 의심되는 경우 수술 후 부가적으로 방사성요오드 치료를 한다.
   많은 환자에서 방사성요오드 치료의 효과가 입증되었으나 최적의 용량에 대하여는 아직 논란이 있다.²⁰⁵⁾ 방사성요오드 치료에는 3가지 방법이 있는데, 1) 경험적인 고정 용량을 투여하는 방법, 2) 혈액과 체내 방사선량을 측정하여 상한 치에 의해 결정하는 방법, 3) 그리고 정량적 종양 방사선량 측정에 의한 방법¹⁷²⁾ 등이다. 용량결정에서 방사선량 측정법은 제한된 경우에 사용하는데 원격 전이가 있거나 신부전 혹은 rhTSH 자극을 이용한 치료가 필요한 경우에 사용한다.
   최대허용방사선 흡수선량(maximum tolerated radiation absorbed dose, MTRD)은 보통 혈액에 대한 선량 200 cGy로 정의되는데, 다양한 용량을 사용하는 경험적 치료에서는 상당수의 환자에서 이를 초과할 가능성이 있다.²⁰⁶⁾

   방사성요오드 치료 결과에서 갑상선호르몬 중단치료와 rhTSH 자극치료를 비교한 무작위 시험은 아직까지 없다. 많은 증례 보고나 비무작위 시험연구들에서 rhTSH 투여 후 방사성요오드 치료를 하였을 때 일부의 환자에서 질환의 안정화 또는 호전이 있음이 알려졌다.

폐 전이의 치료
   폐 전이의 치료 시 중요하게 고려해야 할 사항들로는 전이 병소의 크기, 방사성요오드의 섭취 정도 그리고 이전의 방사성요오드 치료에 대한 반응, 전이 병소의 안정성 등이다. 폐섬유화(pulmonary fibrosis)는 고용량 방사성 요오드 치료의 드문 부작용이다. 폐섬유화가 의심되면 주기적인 폐기능 검사를 시행하고, 호흡기내과 전문의와 협진을 통하여 자문을 구하여야 한다. 폐섬유화는 방사성 요오드로 전이 병소를 치료하는데 제한이 된다.

골 전이의 치료
   골 전이 환자의 치료 결정을 할 때 고려해야 할 중요한 사항들은 병적인 골절의 위험성(특히 무게를 많이 받는 구조에서), 척추 병변에 대한 신경학적인 손상의 위험성, 통증의 유무, 방사성요오드 섭취 여부, 방사성요오드를 이용한 골반전이 치료 시 방사능에 의한 골수억제 가능성 등이다.

뇌 전이의 치료 
   뇌 전이는 주로 고령의 환자에서 발견 당시부터 진행암인 경우가 흔하며 예후가 나쁘다.²¹²⁾ 수술적 절제와 외부 방사선 치료가 주를 이루고 있다.^212,213) 방사성요오드 치료의 효용성을 입증하는 자료는 거의 없다.

방사성요오드 치료의 합병증에 대한 치료
   방사성요오드 치료는 충분히 안전한 방법으로 생각되나 이 역시 누적 용량(cummulative dose)과 관련하여 타액선 손상, 누비관 폐색,²¹⁴⁾ 그리고 이차성 종양 등²¹⁵⁾과 같은 합병증의 위험이 동반된다. 따라서 방사성요오드 치료에 의한 이득이 잠재적인 위험성보다 높을 경우에 사용하여야 한다. 완전히 안전한 방사성요오드 용량이란 것은 없으며 또한 꼭 필요한 경우에는 사용하면 안 되는 최대 누적 용량의 한계 또한 없다. 그러나 단일치료 용량이나 누적 용량이 높을수록 부작용의 위험성도 증가한다. 

방사성요오드 치료에 의한 이차성 악성 종양 및 백혈병
   장기 추적을 통한 연구에서 방사성요오드 치료를 받은 갑상선암 생존자들에서 일부 암(골 및 연조직암, 유방암, 대장암, 타액선암, 다발성 골수종, 백혈병) 발생의 상대 위험도는 약간 증가하는 것으로 나타났으며, 위험도의 증가는 치료용량과 밀접한 연관이 있다.²¹⁵⁾ 갑상선암이 있는 여자 환자의 경우 유방암의 위험성이 증가하는 것처럼 보이는데,²¹⁶⁾ 이 결과가 선별 검사의 오류 때문인지 방사성요오드 때문인지 아니면 다른 요인들 때문인지는 명확하지 않다.

방사성요오드 치료에 따른 기타 골수질환의 위험성
   발표된 자료에 의하면 방사선량이 골수에서 200 cGy 미만이면 백혈구나 혈소판에 대한 영향은 경미하고 일시적이다.²¹⁷⁾ 그러나 지속적인 약간의 백혈구나 혈소판 수의 감소는 여러 번 방사성요오드 치료를 받은 환자들에게 드문 것은 아니다. 골수에 대한 방사선의 영향은 신장 기능을 포함한 여러 요인들의 영향을 받는다. 

생식선 기능과 수유 중인 여성에 대한 방사성요오드의 영향
   생식선의 조직들은 혈액이나 소변, 대변 등에 의해 방사성요오드의 방사능에 노출된다. 갑상선암으로 방사성요오드 치료를 받은 폐경 이전의 여자들 중 20~27%에서 일시적인 무월경/희발월경이 4~10개월간 지속되기도 한다. 비록 소규모 연구이기는 하지만 장기간의 불임, 유산, 선천성 태아 기형 등이 방사성 요오드 치료를 받은 여자 환자들에서 증가하지 않았다는 보고도 있다.^218,219) 한 대규모 후향적 연구에서는 유산율의 증가 때문에 임신은 치료 후 1년 뒤로 연기하여야 한다고 하였다.²²⁰⁾
   남자에 있어서 방사성요오드 치료는 일시적인 정자 수의 감소와 FSH 수치의 증가와 연관이 있다.^221,222) 영구적인 남성 불임은 단일 방사성요오드 치료와는 무관하며 이론적으로 여러 번 시행으로 인한 손상이 누적되어 발생한다. 누적용량이 400 mCi 이상인 남자 환자는 정자은행에 정자를 보관할 것을 고려하여야 한다.²²³⁾ 생식선에 대한 방사선의 노출을 줄이기 위해서는 방사성요오드 투여직후 수분의 공급과 방광을 비우기 위해 자주 소변을 보는 것이 좋고, 변비를 피하는 것이 좋다.²²⁴⁾

혈청 Tg 양성 환자의 치료

경험적 방사성요오드 치료 
   TSH-억제 Tg 치가 양성이거나 TSH-자극 Tg 치가 2 ng/mL 이상인 경우 두경부와 흉부의 전이 병소에 대한 검사가 권장되는데 대개 경부 초음파검사와 5~7 mm의 thin-cut helical 흉부CT가 적절하다. 그러나 수개월 내에 방사성 요오드 치료가 예정되어 있으면 CT 검사시 요오드 조영제는 사용하지 않도록 한다. 이전에 림프절 전이가 있던 환자는 초음파 검사로 볼 수 없는 후두후방 림프절(retropharyngeal node)을 평가하기 위하여 횡단면의 CT나 MR시행도 고려한다. 영상 검사 결과가 음성이거나, 혈청 Tg 수치가 수술로 제거 가능해 보이는 병변에 비하여 높은 경우, 또는 Tg >10 ng/mL이면 전신 F-18 FDG-PET을 시행할 수 있다. 수술적으로 제거가 가능한 병소가 영상진단에서 발견되지 않으면 1) 병소의 발견 또는 2) 수술적으로 제거가 불가능한 병소에 대한 치료목적으로 100~200 mCi의 방사성요오드를 이용한 경험적 치료를 고려한다. 이러한 방법으로 약 50%에서 잔여 병소를 찾아낼 수 있었으며 일부에서는 치료의 효과가 보고되고 있다.^188,225) 일부에서는 혈청 Tg 농도가 경험적 치료 후 감소 되었다는 보고가 있으나,^226,227) 아직까지 이러한 경우 생존율도 향상되었다는 증거는 없다.^228,229) 반면에 일부에서는 특정 치료 없이도 혈청 Tg의 수치가 감소하기도 하였다.²²⁷⁾
   혈청 Tg 농도가 어느 이상이 되면 경험적 방사성요오드 치료를 하여야 하는지 결정하기는 어려운데 그 이유는 1) 매우 다양한 Tg 측정법(경험적 치료가 도움이 된다는 보고에서 사용된 측정법을 포함하여)이 있으며 2) Tg 수치는 측정법과 TSH 자극 정도에 따라서 달라지기 때문이다. 최근의 보고에서는 주로 LT₄ 중단 후 Tg 수치가 10 ng/mL 이상이거나 이에 상응하는 rhTSH로 자극하였을 때 5 ng/mL 이상인 경우를 주로 치료 대상으로 삼았다.^{186,225,227,229,230)} 또한 Tg 수치가 지속적으로 상승 추세를 보이는 경우에도 치료를 고려하여야 하나 치료를 고려하여야 하는 변화의 정도에 대하여서는 아직 결정된 바가 없다.¹⁸⁴⁾

혈청 Tg 양성이며 경험적 방사성요오드 치료 후 전신 스캔 음성인 환자

   LT₄ 중단을 이용한 내인성 TSH나 rhTSH를 이용한 자극 및 CT 융합 영상을 이용하여 FDG-PET 스캔의 예민도와 특이도를 약간 높일 수 있다. 

전이 병소에 대한 외부 방사선치료의 역할

전이병소에 대한 항암화학요법의 역할
   방사성요오드치료에 반응이 없는 진행된 갑상선분화암에 대한 항암화학 요법에 대한 연구는 제한적이다. 적절한 용량의 doxorubicin(3주 간격의 60~75 mg/m²) 단독치료는 40%의 환자에게 효과가 있을 수 있다.^234,235,236) 그러나 대부분 부분 관해 또는 안정 병변(stable disease) 정도의 반응이며 효과의 지속 여부는 불확실하다. 대부분의 복합 항암화학요법은 doxorubicin 단독치료에 비하여 효과가 더 뛰어나다는 증거는 없고 독성만 증가하는 것으로 보고되었다.²³⁷⁾ 일부 전문가 들은 역형성 갑상선암에서의 제한적인 결과들을 바탕으로 doxorubicin이나 paclitaxel 각각의 단독치료나 이 둘의 복합치료를 추천하기도 한다.²³⁸⁾ 최근에 갑상선호르몬 투여 중단이나 rhTSH 주사로 TSH를 자극한 후 carboplatinum과 epirubicin의 복합 치료에 대한 보고가 있었는데 완전 및 부분 관해가 37%에서 관찰되었다. 하지만 아직 일반적으로 사용을 고려하기 전에 재검증이 필요한 상황이다.²³⁹⁾
   임상시험이 진행 중이거나 연구개발 중인 새로운 약제로는, 갑상선 암세포의 증식과 연관된 신호전달경로를 차단하는 RET, RAS, RAF, MEK kinases 등의 억제제, 갑상선암세포의 고사를 유도하고 성장을 억제하는 PPARγ activators, COX2 inhibitors, rexinoids, bortezomib, geldanomycin 유도체 등이 있으며, 이외에도 VEGF 억제제, 면역조절제(immune-modulators), 유전자 치료법 등에 대한 연구가 진행중이다.

갑상선수질암

자연사 및 병인
   갑상선수질암은 칼시토닌을 분비하는 갑상선 여포곁세포 혹은 C 세포에서 기원하는 종양인데, 80%는 산발성으로, 나머지 20%는 MEN 2A, MEN2B 또는 가족성 갑상선수질암 같은 유전성 암 증후군의 일원으로 발생한다.
   산발성 갑상선수질암은 특징적으로 40~50대에 발현되며 여성이 약간 많다. 진단시 약 50%의 환자에서 경부 림프절전이가 발견되며 약 15%에서 상부위장관 압박 또는 침범 증상이 동반되고,²⁴⁰⁾ 5~10%에서는 폐나 뼈로의 원격전이가 나타나는 것으로 보고되어 있어 갑상선분화암에 비해 예후가 나쁘다. 칼시토닌 외에 도 호르몬 기능이 있는 펩티드(ACTH나 calcitonin-gene related peptide)를 종종 분비하여 환자에게 설사, 쿠싱 증후군, 안면 홍조 등을 일으킬 수 있다. 
   가족성 갑상선수질암은 대개 20대에 발현이 되고 성별에 따른 빈도의 차이는 없다. 가족성 갑상선수질암의 경우 갈색세포종이나 부갑상선기능 항진증이 동시에 혹은 이후에 발현이 될 가능성이 있다는 것을 항상 고려하여야 한다.²⁴¹⁾

진단과 병기판정
   산발성 갑상선수질암은 보통 단독 결절의 FNAC에서 보이는 특징적인 세포 모양이나 칼시토닌에 대한 면역화학염색 또는 혈청 칼시토닌의 상승으로 의심할 수 있다. 그러나, 갑상선결절 환자에서 갑상선수질암을 선별하기 위해 일상적으로 칼시토닌을 측정할 것인가에 대해서는 논란의 여지가 있다. 일부에서는 비용 때문에 혈청 칼시토닌 농도의 일상측정을 권고하지 않는 반면,^{26,242,243,244)} 산발성 갑상선수질암의 진단을 위해서는 혈청 칼시토닌 농도의 측정이 비용대비 효과적 이므로 갑상선수질암 진단의 민감도를 높이기 위한 중요한 검사로 권고되는 경우 도 있다.^26,243,245) 또한, 수술 전 칼시토닌의 상승정도는 암의 크기, 림프절과 원격전이 여부와 수술 후 칼시토닌 정상화와 관련되어 있다는 주장도 있다.²⁴⁶⁾
   갑상선수질암 환자를 수술하기 전에 혈청 종양 표지자검사(칼시토닌과 CEA)와 유전성암증후군을 배제하기 위한 검사, 즉, 갈색세포종(MEN2A 및 2B)과 부갑 상선기능항진증(MEN 2A)에 대한 생화학적 선별검사 및 생식세포(germline) RET 원발암유전자(protooncogene) 돌연변이 선별검사 등을 시행하여야 한다. 또한, 성대의 운동성도 반드시 확인해야 한다. 국소 림프절전이를 확인하기 위해 서 경부 초음파검사를 시행하여야 하나 유전자 선별검사로 진단된 젊은 환자에 서는 림프절전이의 빈도가 매우 낮기 때문에 초음파를 권고하지는 않는다.

   병기 결정: AJCC(7판)의 TNM 체계(Table 3)에 의거해 암의 크기, 갑상선외 침범의 유무, 국부의 림프절전이와 원격전이 유무에 따라 병기를 결정한다.²⁴⁷⁾ 갑상선을 벗어나지 않는 2 cm 이하의 갑상선수질암은 I기(T1N0M0), 림프절 및 원격전이가 없는 갑상선에 국한된 2 cm보다 크고 4 cm 이하의 병변은 II기(T2-T3N0M0)로 분류한다. Level VI 림프절전이가 있고 현미경적 갑상선외 침윤이 있는 경우는 III기(T1-T3N1aM0)에 해당하고, 갑상선 주변 연부조직까지 육안적 침범이 있거나 level VI를 벗어난 림프절전이가 있거나 원격전이가 있는 경우는 IV기로 분류한다(Table 5).

수술방법과 시기
   명백하게 산발성 갑상선수질암으로 생각되는 환자라도 수술 전에 부갑상선 기능항진증과 갈색세포종에 대한 생화학적 선별검사 및 RET 원발암유전자 변이 검사로 MEN 2의 가능성을 반드시 배제해야만 한다. 갑상선수질암은 양측성 질환의 가능성이 높기 때문에 모든 환자에서 갑상선전절제술을 시행하는 것을 권고한다.²⁴⁰⁾
   유전성 질환을 가진 환자는 5세까지는 갑상선전절제술을 받도록 권고하고 있으나, 코돈 883, 918, 922번 RET 변이가 있는 MEN 2B 환자는 1세까지 또는 진단 시 갑상선전절제술을 시행하여야 한다. 반면 코돈 768, 790, 791, 804번 RET 변이가 있는 경우에는 다른 RET 변이에 비해 갑상선수질암의 치명률이 낮으므로 칼슘 유발 칼시토닌 검사가 비정상화되는 때까지 수술을 연기할 수 있다.²⁴⁸⁾ 또한, 코돈 768, 790, 791번 RET 유전자 변이를 가진 소아에서는 갑상 선수질암의 발현 시점이 늦기 때문에 10세까지 갑상선전절제술을 연기할 수도 있다.²⁴¹⁾
   양측 중앙 림프절(level VI) 절제술은 조직학적으로 증명된 모든 갑상선 수질암 환자 및 MEN 2B 환자에게 권고되며, 예방적 갑상선전절제술을 시행하는 MEN 2A 환자에서는 칼슘자극 칼시토닌 검사에 이상이 있거나 초음파상 갑상선 또는 림프절 이상을 보이는 환자에서 고려할 수 있다. 갑상선수질암과 부갑상선기능 항진증이 동시에 진단된 MEN 2A 환자에서 다발성 부갑상선증식증이 있는 경우 한 개의 부갑상선을 자가이식하거나, 절제된 부갑상선조직을 냉동보존하여 의인 성 부갑상선기능저하증이 있을 때 이식할 수 있도록 준비한다. 
   수술 후 갑상선호르몬 보충치료는 필요하나 C 세포는 갑상선자극호르몬 수용체가 없기 때문에 갑상선자극호르몬 억제는 권고되지 않는다.

보조적 방사선 치료의 역할
   갑상선수질암에서 주위조직으로 침범이 있거나 광범위한 국소림프절전이가 있는 경우 외부 방사선조사 치료로 무병생존율을 약간 증가시켰다는 보고가 있으나 아직 체계적으로 연구된 적은 없다. 그러나 T4a 병변을 가진 환자 또는 분화암에서의 경우와 마찬가지로 통증이 있거나 진행하는 골전이를 경감시키기 위해 시행할 수 있다.

수술 후 잔존암의 평가 및 추적관찰
   수술 후 잔존암의 평가를 위한 기본 검사는 수술 2~3개월 후 혈청 칼시토닌 과 CEA 농도를 측정하는 것이다. 칼시토닌 기저치가 측정한계 미만이면 칼슘에 의한 자극검사를 고려할 수 있으나,²⁴⁹⁾ 기저치는 정상이고 칼슘자극 칼시토닌치만 증가되어 있는 경우의 임상적 의미는 아직 불확실하다. 자극 후에도 칼시토닌 농도가 측정되지 않는다면 매년 혈청 표지자 측정 및 정기적인 영상학적 진단을 시행하고 추가로 칼시토닌 자극 검사를 고려할 수 있다.
   MEN 2A, 2B의 경우에는 매년 갈색세포종이나 부갑상선기능항진증에 대한 선별검사를 시행하여야 하지만, 일부 RET 변이(즉, 코돈768, 790, V804M, 891번)의 경우에는 자주 하지 않아도 된다. 혈청 표지자의 기저치가 증가되어 있는 경우에는 잔존 또는 전이병변의 위치를 확인하기 위한 영상진단법이 필요하지만, 특별하게 권고할 만한 충분한 증거가 있는 것은 없다. 잔존 또는 전이 병변의 위치 확인에 실패하였을 경우 매년 혈청 종양 표지자 측정 및 상부 종격동, 양측 중심구획 그리고 양측 경부를 확인하는 고해상도 경부초음파를 포함하는 영상 검사를 반복 시행한다. 기저 칼시토닌 농도가 1,000 pg/mL 이상이고 경부 및 상부 종격동에 이상이 없는 경우에는 원격전이의 가능성을 고려하여야 하는데, 간에 전이되는 경우가 가장 흔하다. 혈청 종양 표지자가 증가하는 환자는 더 자주 영상학적 검사를 시행하여야 하며, 임상연구 외에는 비정상적인 표지자만으로 치료적 중재를 권고하지는 않는다. 

재발 또는 잔존 병변에 대한 치료
   원격전이 없이 국소 재발이 확인된 경우 수술적 제거가 원칙이나 수술이 불가능하다면 방사선 치료를 시행한다. 원격전이가 있는 경우 국소 질환은 제거를 하거나, 선택적으로 방사선치료를 고려하며, 증상을 일으키는 원격전이는 수술적 제거, 방사선 치료, 고주파치료, 화학색전치료 또는 다른 국소치료를 고려해 볼 수 있다. 이러한 치료는 증상이 없는 원격전이를 가진 환자에게도 적용할 수 있으나, 보존적인 관찰도 용인될 수 있다. 

갑상선역형성암(미분화암)

자연사 및 병인
   갑상선역형성암은 가장 공격적인 미분화암으로 질병 특이 사망률이 100%에 이른다. 진단 시 평균연령은 약 65세로 갑상선분화암에 비해 높고, 10% 미만의 환자에서만 50세 이전에 발생하며 환자의 60~70%가 여성이다.²⁵⁰⁾ 약 50%의 환자는 선행 또는 공존하는 갑상선분화암을 가지고 있으며, p53 종양 억제 유전자의 소실과 같은 하나 또는 그 이상의 탈분화 과정을 거쳐 분화암으로부터 발생 한다고 알려져 있으나, 역형성 변이를 유발하는 기전이나 악화인자는 밝혀져 있지 않은 상태이다.^251,252)
   갑상선역형성암 환자의 15~50%는 진단 시 이미 광범위한 주위조직 침윤이나 원격전이를 동반하는데, 원격전이의 90%는 폐와 흉막 전이이며, 5~15%는 골전이, 5%는 뇌전이를 동반한다.^253,254) 드물게 피부, 간, 신장, 췌장, 심장과 부신에 전이되기도 한다.²⁵⁵⁾

진단과 병기판정
   모든 갑상선역형성암은 T4 종양으로 간주되며 병기는 IV기(A, B, C; Table 6)로 분류된다. T4a는 종양이 갑상선 내에 국한되어 수술적 제거가 가능한 경우, T4b는 갑상선 밖으로 종양이 퍼지고 수술적 제거가 불가능한 경우이다. 
   갑상선역형성암은 FNAC 또는 조직 생검으로 수술 전에 확진할 수 있다. 갑상선 주변의 주요 구조물(혈관, 기도, 식도 등)의 침범 정도는 경부 및 종격동의 전산화단층촬영으로 확인할 수 있고, 폐로의 원격전이는 대개 폐결절의 형태로 나타나므로 흉부 X선촬영으로 진단이 가능하다. 골전이는 대부분 골용해의 형태로 나타난다.

치  료 
   갑상선역형성암에 대한 효과적인 치료법은 없다. 때문에 모든 환자가 결국 사망에 이르게 된다. 진단 시점으로부터 중앙 생존기간이 3~7개월이고, 1년, 5년 생존율이 각각 25%와 5%이다. 환자의 50%가 상기도 폐쇄로 인한 질식으로, 나머지 환자들은 국소 또는 전이 병소나 치료의 합병증으로 사망한다. 진단 시 종양이 경부에 국한되어 있는 경우 평균생존기간이 8개월이며 그렇지 않은 경우는 3개월이다.²⁵⁷⁾ 나쁜 예후인자들은 고령, 남성, 주 증상이 호흡곤란인 경우이다.^254,258)
   종양이 크기가 작고 갑상선에만 국한되어 있어 쉽게 제거 가능한 경우를 제외하고는 종양 전적출술을 포함한 갑상선전절제술이 생존을 증가시키지 못한다.^257,259,260) 마찬가지로, 통상적 용량의 방사선치료도 생존을 증가시키지 못한다. 환자의 40% 정도가 초기에는 방사선치료에 반응이 있으나 대부분 국소재발을 한다. 단일항암약물치료도 원격전이가 있는 환자의 20%에서 반응을 유도하나 질병을 조절하거나 생존을 증가시키지 못한다. 방사선 민감제로 doxorubicin을 투여하면서 동시에 시행하는 과다분할 방사선치료가 국소 반응률을 80% 정도까지 증가시키며 중앙생존기간을 1년으로 증가시킨다는 보고가 있다.²⁶¹⁾ 그러나 고용량의 다른 항암제를 추가한 병합치료가 원격전이를 조절하거나 생존율을 증가시켰다는 보고는 없다. Paclitaxel이 새로 진단된 환자에게 사용되고 있으며 일부 고식적인 치료효과가 있을 것으로 보인다.²⁶²⁾ 일단 조직학적으로 갑상선 역형성암으로 진단이 되면 전체 환자의 50%가 경부에서 발생한 제어할 수 없는 병변으로 사망하므로 국소 절제의 가능성을 판정해야 한다.²⁶⁰⁾

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