교신저자：남순열, 138-736 서울 송파구 풍납2동 388-1  울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실
교신저자：전화：(02) 3010-3966 · 전송：(02) 489-2773 · E-mail：synam@amc.seoul.kr

서     론

   선양낭성암(adenoid cystic carcinoma, ACC)은 성장 속도가 느린 반면 높은 재발률과 공격적 성향을 보이는 특징을 지닌 비교적 드문 종양이다. 이는 타액선 종양의 10%를 차지하며 소타액선의 경우 30% 가량의 빈도를 보인다.¹⁾ 조직학적으로 악성도는 낮은 편이나 잠행성의 국소 성장 양상, 신경주변 침습 및 원격 전이를 잘 하는 경향이 있으며 장기간 추적관찰시 재발이 확인되는 경우가 많아 치료와 관리에 있어 까다로운 특성을 지니고 있다.
   선양낭성암의 국소 재발과 예후에 관계되는 인자로는 종양의 병기, 조직학적 분류, 수술시 절제연의 상태, 임파선 전이 여부 및 신경주변 침습 등이 있다고 기존 연구에서 보고되었다.^2,3,4) 분자 생물학적 연구는 아직 미미한 실정인데 혈관내피 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 억제를 통해 국소 재발과 원격 전이가 줄어들었다는 보고가 있으나 생존율 향상과 관련해서는 논란의 여지가 있는 상태이다.^5,6)
   치료의 일차적 목표는 종양의 국소적 근치와 원격 전이 방지를 이루면서 주변부의 기능을 정상적으로 유지하는 것이다. 안전한 절제연을 확인하여 수술하는 것이 현재까지의 원칙으로 되어 있으나 다른 타액선 종양과 달리 신경주변부 및 혈관 침습이 흔해 절제연의 확보가 어렵고 근치적 수술시 이에 따른 이환율이 문제가 될 수 있다. 따라서 절제연에 종양이 남아 있는 경우를 감안하여 수술 후 부가적 치료가 필요할 수 있는데, 방사선 치료의 경우 적응 대상과 효과에 대한 보고가 해당 기관마다 차이가 있으나 최근 연구에서는 대부분 생존율 향상에 도움이 되는 것으로 알려져 있다.^2,3,4,7) 또한, 비록 원격 전이 조절의 실패율이 높지만, 항암 치료에 대해서도 많은 연구가 이루어지고 있다.⁸⁾
   두경부 편평상피세포암과는 달리 선양낭성암은 67~73%에 이르는 높은 5년 생존율을 보이나 늦은 재발을 보이는 경우가 잦아 10년 생존율은 훨씬 낮은 것으로 알려져 있다.⁹⁾ 따라서 치료 후 장기간의 추적관찰이 필요하며 재발 가능성을 예측하고 줄일 수 있는 인자를 발견해내는 것이 환자의 무병 생존율을 높이는데 필수적이라고 할 수 있다. 따라서 본 연구에서는 타액선에 발생한 선양낭성암의 치료 후 국소 재발과 원격 전이 및 생존율에 대해서 알아보고 이에 영향을 미칠 수 있는 요인을 분석함으로써 치료 방침의 정립에 있어 도움이 되고자 하였다.

대상 및 방법

   1990년 1월부터 2006년 1월까지 본원에서 타액선 선양낭성암으로 진단 및 치료를 받은 55명 환자의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 진단은 수술 후 최종 조직검사에서 선양낭성암으로 확인된 경우로 국한시켰고 경부 초음파, CT 또는 MR을 통해 종양의 위치, 크기 및 경부 임파선 전이 여부를 파악하여 임파선 전이가 의심되는 경우 경부 절제술을 병행하였다. 종양의 위치는 악하선, 이하선, 소타액선으로 구분하였으며 원격 전이 여부는 Tc^99m 골스캔과 F¹⁸-FDG PET을 통해 확인하였는데 PET을 시행한 12명 환자의 경우 원발 부위의 SUV(standard uptake value) 값을 조사하였다. 환자의 연령, 성별에 대해 조사하였고 병리 조직 보고를 통해 종양의 크기, 조직학적 유형, 신경주변부 침습 여부, 절제연의 종양 침습 및 임파선 전이 여부에 대해 알아보았다. 환자 연령과 종양의 크기는 이전 연구에서와는 달리 연속 변수로 설정하여 경향 분석을 시행하였고 조직학적 유형은 2005년 WHO 분류에 의거하여 tubular, cribriform, solid type으로 구분하였다.¹⁾ 수술 후 병리 조직 보고상 2 cm 미만 크기로 충분한 절제연이 확보되고 주타액선에 발생한 경우 술자에 따라 추가적인 치료를 시행하지 않았다. 반면 2 cm 이상 크기로 절제연이 불충분하거나 신경주변부 침습이 있는 경우 추가 방사선 치료를 반드시 시행했으며 stage III 이상의 진행된 병기의 경우 술자에 따라 항암 치료를 병행하기도 하였다. 치료 후 국소 재발, 원격 전이 및 생존 여부에 대해 조사하였는데 경과관찰 기간은 치료 종결 시점부터 마지막 진료일자까지로 정하였다. 최근 2년 이내 진료 기록이 없는 환자의 경우 전화를 통해 재발과 생존 여부를 확인하였다.

통계적 검증
   통계 분석은 SPSS(version 14.0, Chicago, IL, USA) 프로그램을 이용하였다. 환자 및 종양의 특성과 치료 방법의 차이가 국소 재발과 원격 전이 및 생존율에 어떤 영향을 미치는지를 알아보기 위해 범주형 자료는 Fisher's exact test, 연속 변수는 Mann-Whitney test를 이용하였다. 또한 Cox proportional hazard model을 이용하여 단변량(univariate) 및 다변량(multivariate) 분석을 시행하였는데, 다변량 분석시 변수는 후향 선택법(backward selection)으로 정하였다. 생존율 분석은 Kaplan-Meier method를 이용하였고 전체 생존율(overall survival, OS)과 무병 생존율(disease-free survival, DFS)을 각각 구하였다. 모든 검정에서 유의확률(provability value, p-value)이 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 의미 있는 결과로 해석했다.

결     과

환자 및 종양의 특성
   남자는 25명, 여자는 30명이었고 진단 당시 평균연령은 50.2세(13~79세)였다. 악하선에 발생한 경우가 14예(25%), 이하선이 22예(40%), 설하선을 포함한 소타액선에 발생한 경우는 19예(35%)였다. 종양의 크기는 평균 2.6 cm(0.5~7.5 cm)였고 조직학적 분류상 tubular type이 2예(4%), cribriform type이 19예(35%), solid type이 8예(15%) 있었으며 26예(47%)에서는 유형이 불확실하거나 기록되어 있지 않았다. 신경주변부 침습은 25예(45%)에서 양성이었고 절제연에 종양이 남아 있는 경우가 30예(55%)에서 확인되었다. 임파선 전이가 있는 경우가 8예(15%)였고, PET은 12명의 환자에서 시행되었는데 원발 부위의 SUV 평균은 3.0(1.5~4.7)이었다. 치료 방법에 있어 수술만 시행한 경우가 12예(22%), 수술 후 방사선 치료를 추가한 경우는 34예(62%)였으며 9예(16%)에서는 수술 후 방사선 치료와 항암 약물 치료를 병행하였다(Table 1).

일차 치료 후 국소 재발 및 원격 전이
   치료 종결 후 평균 관찰기간은 70.9개월(4.0~159.1개월)이었다. 55명의 환자 중 12명은 경과관찰에서 중도 탈락되었거나 재발 여부를 확인할 수 있는 검사 및 기록이 모호하여 통계 분석 대상에서 제외시켰다. 나머지 43명의 환자 중 재발이 확인된 경우가 18예였으며 재발까지 평균 24.9개월(2.0~97.6개월)이 걸렸다. 국소 재발만 있었던 경우가 7예, 원격 전이만 있었던 경우는 8예, 국소 재발과 원격 전이가 모두 확인된 경우는 3예에서 있었다. 원격 전이 부위로는 폐에만 국한된 경우가 5예, 척추 등 뼈에 있었던 경우가 2예였으며 폐와 뼈 동시 전이가 확인된 경우 3예, 뼈와 간에 동시 전이가 1예에서 있어 전체적으로는 폐 전이가 가장 흔한 것으로 나타났다(Table 2). 국소 재발이 있었던 10예 중 초 치료로 수술만 시행한 경우가 1예, 수술 및 추가 방사선 치료를 한 경우가 7예, 수술 및 항암 방사선 치료를 병행한 경우가 2예 있었다. 재발 후 치료로써 1예에서는 재수술만 했으며 나머지 9예에서는 수술적 치료 없이 방사선 및 항암 치료를 시행하였다. 원격 전이가 발생한 11예의 경우 초 치료시 수술 단독이 2예, 수술과 방사선 치료를 시행한 경우가 3예, 수술 및 항암 방사선 치료를 병행한 경우가 6예 있었다. 원격 전이 부위에 대해서는 모두 고식적인 항암 약물 치료를 시행하였다.
   국소 재발과 연관성이 뚜렷한 인자는 확인하지 못하였다(Table 3). 치료 후원격 전이는 진단시 고령이거나(p=0.018) 조직학적 분류상 solid type(p=0.025), 임파선 전이가 있던 경우(p=0.005) 또는 초 치료로 수술 및 항암 방사선 치료를 병행한 경우(p<0.001) 흔한 것으로 나타났다(Table 4).

생존율
   관찰 기간 중 사망한 환자는 총 8명이었고 사망까지 걸린 기간은 평균 38.0개월(4.4~144.2개월)이었는데 생존 여부를 파악할 수 없는 2명의 환자는 분석에서 제외하였다. 5년 전체 생존율은 88.2%였고 무병 생존율은 72.9%였다. Cox proportional hazard model을 이용하여 생존율에 영향을 미치는 인자에 대해 알아보았는데 단변량 분석에서는 치료 전 임파선 전이가 있는 경우 예후가 좋지 않았고(p=0.005) 수술 후 방사선 치료를 시행한 경우가 항암 방사선 병합요법을 시행한 경우보다 생존율이 높은 것으로 나타났다(p=0.006). 다변량 분석에서는 임파선 전이(p=0.043)만이 생존율과 연관성이 있는 것으로 나타났다(Table 5, Figs. 1 and 2).

고     찰

   선양낭성암은 두경부 악성 종양의 2% 미만의 빈도를 보이는 드문 종양이다.¹⁰⁾ 주로 50~60대에 발병하며 남녀 성비는 1：1.3 정도로 여성에서 약간 호발하는 경향이 있다고 알려져 있으나¹¹⁾ 다른 보고에서는 성비에 차이가 없는 것으로 나타나 있다.^12,13) 본 연구에서는 진단시 평균연령이 50.2세이고 남녀 성비가 1：1.2로 이전 연구들과 비슷한 결과를 보였다.
   소타액선, 특히 구개부가 호발 부위로 알려져 있는데 소타액선에 발생하는 경우 증상 발현이 늦어 대부분 진행된 병기에서 진단되므로 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.^14,15) 본 연구에서는 이하선에서 가장 호발하는 것으로 확인되었으며 종양의 원발 부위가 생존율에 특별히 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 이는 기존에 Park 등¹⁶⁾이 보고한 5년 생존율(77.1%)보다 비교적 높은 결과(88.2%)를 보이는 것과 연관성이 있으리라 추측할 수 있다.
   재발 및 예후와 관련된 종양 인자로 조직학적 유형 및 분화도, 신경 주변부 침습, 임파선 전이 등이 알려져 있는데 본 연구에서도 이러한 인자들에 대한 분석을 시행하였다. 선양낭성암의 경우 조직학적 분화도, 즉 악성도가 한 종양에서 다양하게 표현되는 경우가 많기 때문에 이를 구분하는 것이 상당히 어렵다.¹³⁾ 따라서 본원의 조직검사 보고서에도 분화도 표시가 대부분 되어 있지 않았고 후향적 연구의 한계로 이에 대한 분석은 시행하지 못하였다. 조직학적 유형 중에는 solid type이 원격 전이와 연관성이 있는 것으로 나타났는데 이는 Rapidis 등¹⁷⁾의 결과와 일치한다. 그러나 이 또한 indeterminate type이 전체의 47%나 되기 때문에 신뢰도는 많이 떨어질 것으로 판단된다.
   절제연에 종양 침윤이 있는 것은 예후에 특별한 영향이 없는 것으로 나타났는데, 이는 절제연이 양성인 경우 거의 모든 예에서 추가 방사선 치료를 시행하기 때문에 선택 교란이 작용했기 때문으로 생각된다. 신경 주변부 침습은 원격 전이 및 생존율과 큰 상관성이 있다고 이전의 문헌에서 여러 차례 보고되었다.^2,17,18) 그러나 본 연구에서는 신경주변부 침습이 국소 재발, 원격 전이 및 생존율 모두와 특별한 연관성이 없는 것으로 나타났는데 조직 보고서상 신경주변부 침습 여부를 알 수 없었던 경우가 많아 통계분석시 문제가 되었던 것으로 생각된다. 임파선 전이의 경우 처음 진단시 발견되는 경우가 20% 정도로 드문 편인데 전이가 있을 경우에는 원격 전이가 흔하고 생존율을 감소시키는 것으로 알려져 있다.^9,10,19) 본 연구의 결과에서도 동일한 양상을 보였다.
   일반적인 악성 종양의 경우 환자가 고령이거나 종양의 크기가 커지면 예후가 나빠지는 게 보통인데 선양낭성암의 경우는 특별한 연관성이 없는 것으로 알려져 있다.^9,16,17) 따라서 본 연구에서는 이전 문헌과 달리 환자 연령과 종양의 크기를 범주화시키지 않고 연속 변수로 두어 경향성을 확인하고자 하였는데, 종양의 크기는 기존의 결과와 마찬가지로 재발과 생존율에 영향을 미치지 않았으나 진단시 연령이 높을수록 치료 후 원격 전이의 빈도는 잦아지는 경향을 보였다. 따라서 예후 예측과 치료 결정시 수술에 따른 이환율만 배제한다면 종양의 크기는 특별한 문제가 되지 않을 것으로 생각할 수 있다. 반면 고령 환자의 경우 국소 재발 확인을 위한 경부 영상검사 외에 전신 전이 여부를 확인하기 위해 흉부 CT나 PET 등을 좀 더 면밀히 주기적으로 시행할 필요가 있을 것이다.
   본 연구에서는 12명의 환자에서 치료 전 원격 전이 여부의 확인을 위해 PET를 시행하였다. Roh 등²⁰⁾은 타액선 종양에서 F¹⁸-FDG PET가 종양의 진단과 예후 예측에 유용하다고 하였고 악성도가 높을수록 SUV가 크다고 보고하였다. 12명 환자의 SUV 평균은 3.0이었고 통계 분석에서는 재발이나 생존율과는 유의한 연관성이 확인되지 않았는데, 향후 표본수와 관찰기간을 늘려 연구가 이루어 진다면 선양낭성암에 국한하여 유용한 결과를 얻을 수 있을 것이다.
   선양낭성암은 방사선 치료에 비교적 잘 반응하며 조사량과 종양 성장 억제율이 비례한다고 알려져 있다.^4,9) Kreitner 등²¹⁾은 국소 재발률을 낮출 수 있는 적정 조사량이 70~80 Gy라고 보고하였는데 실제적으로 통상적인 방사선 치료로는 이환율과 기술적인 측면을 고려할 때 70 Gy 이상을 조사하기가 어렵다. Avery 등²²⁾은 수술 후 방사선 치료를 65 Gy로 시행했을 때 국소 재발율이 현저히 감소했다고 보고하였고, Chen 등⁴⁾은 수술 후 42일 이내에 64 Gy 이상으로 조사를 해야 한다고 주장하였다. 본원에서는 진행된 병기이거나 절제연에 종양 침윤이 있는 경우 수술 후 방사선 치료를 통상적으로 시행하고 있으며 적정 조사량은 앞서 언급한 문헌에서와 같이 64 Gy 이상으로 정하고 있다. 방사선 치료의 효과에 대해서는 아직 논란의 여지가 있으나 최근에는 국소 재발 방지와 생존율 향상에도 도움이 된다는 주장이 대부분이다.^3,4) 본 연구에서는 수술만 시행한 군과 수술 후 방사선 치료를 병행한 군 간의 재발이나 생존율의 차이는 없는 것으로 나타났다. 반면 수술 후 방사선 치료를 시행한 군과 항암 방사선 병합 요법을 시행한 군 간에서는 원격 전이 발생과, 단변량 분석시 생존율에도 현저한 차이가 있는 것으로 확인되었다. Ballonoff 등²³⁾은 진행된 병기의 두경부 종양에서 항암 방사선 병행 요법을 시행할 경우 국소 재발 방지에는 도움이 되나 원격 전이를 감소시키지는 못한다고 보고하였다. 본 연구의 결과도 같은 맥락으로 해석할 수 있겠으나 다변량 분석시 치료 방법의 차이가 생존율과 무관하게 나타난 것으로 볼 때 치료 선택시 이미 병기의 차이, 특히 경부 임파선 전이가 환자마다 다르기 때문에 결과 분석에 문제가 될 수 있을 것이다.
   선양낭성암의 원격 전이는 국소 재발과 무관하게도 발생하고 장기간 경과가 지난 후에 나타날 수 있는데, 본 연구에서도 환자 중 1명은 8년이 지난 후 원격 전이가 발견되기도 하였다. 호발 부위는 폐가 가장 흔하고 다음으로 뼈, 뇌, 간 등의 순으로 알려져 있는데^16,18,24) 본원의 경우도 폐전이가 가장 흔한 것으로 나타났다. 따라서 치료 후 장기간 경과관찰을 하며 전신 전이를 확인하기 위한 검사를 주기적으로 해야 할 것이고 특히 흉부에 대한 단순 촬영이나 CT 등을 면밀히 시행할 필요가 있을 것이다.
   본 연구에서 치료 전 임파선 전이 여부가 원격 전이 및 생존율 자체와 직결됨이 확인되었으므로 임파선 전이를 확인할 수 있는 높은 민감도와 특이도를 지닌 진단 도구의 확립이 필요할 것이다. Roh 등²⁰⁾은 타액선 종양에서 경부 임파선 전이 확인에 CT보다 F¹⁸-FDG PET가 유용하다고 보고하였다(56.1% vs. 80.5%, p<0.05). 따라서 타액선 선양낭성암의 진단시 F¹⁸-FDG PET를 적용하여 경부 임파선 전이를 확인하고 그에 따른 적절한 치료를 시행해야 할 것이다. 또한 원격 전이를 줄일 수 있는 항암 약물의 개발이 중요할 것인데, 서론에서 언급한 VEGF 외에도 Ki-67, p53, bcl-2, EGFR(epidermal growth factor re-ceptor), HER-2(human epidermal growth receptor-2), PCNA (proliferating cell nuclear antigen), RUNX3(Runt-related transcription factor-3) 등에 대한 분자생물학적 표적 치료 개발 연구가 활발히 진행되고 있는 중이다.^8,25,26)
   본 연구는 후향적 분석이라는 제한점 때문에 자료의 결측값이 많았고 적은 대상 환자수로 95% CI 범위가 넓어 통계 결과의 오류가 발생할 수 있는 문제가 있다. 또한 10년 이상 장기간 경과관찰을 한 경우가 적어 늦은 재발에 대한 분석이 이뤄지지 않은 한계가 있다. 그리고 기존 연구에서 설정한 예후 인자를 가지고 분석을 한 것이어서 치료에 있어 새로운 패러다임을 제시하지는 못하였다. 하지만 환자 예후에 임파선 침습 여부가 중요함을 확인하였고 이를 알 수 있는 보다 정밀한 진단 기구의 도입 및 향후 치료의 방향과 목표 정립에 도움이 되었을 것이라고 생각된다.

결     론

   타액선 선양낭성암에 있어서 진단시 임파선 침습이 있는 경우 예후가 좋지 않으므로 임파선 침습을 보다 정밀히 확인할 수 있는 영상검사 도구의 확립과 그에 따른 적절한 치료가 필요할 것이다.

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