교신저자：김선태, 405-760 인천광역시 남동구 구월동 1198  가천의과학대학교 길병원 이비인후-두경부외과학교실
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서     론

   알레르기성 비염의 기전은 병리학적으로 특이 항원에 대해 감작된 후 IgE에 의해 매개되어 비만세포 및 호산구 세포들의 활성화에 의해 알레르기 염증 반응이 유발되는 것으로 알려져 있다. 
   정상 및 비부비동 환자의 비강내에 존재하는 포도상구균(Staphylococcus aureus)은 19개의 서로 다른 외독소(exotoxin)들을 분비할 수 있다.¹⁾ 이러한 외독소는 초항원(superantigen) 또는 알레르기 항원(allergen)으로 작용하여 아토피성 피부염,^2,3) 천식,⁴⁾ 만성 폐쇄성 기도질환,⁵⁾ 비용^6,7) 등에서 증가하는 것으로 알려져 있다. 아토피성 피부염 환자들에게 있어 포도상구균이 피부에 존재하는데 이들에서 분비되는 외독소에 대한 특이 IgE가 비만세포로부터 히스타민의 분비를 유발시킬 뿐 아니라 포도상 구균의 외독소가 외부 항원에 대한 IgE의 반응도 증강시키는 것으로 알려져 있다.^2,3)
   Rossi 등⁸⁾은 알레르기성 비염의 경중도를 예측하는 지표로 이용되는 eosinophil cationic protein(ECP)과 혈청내 포도상구균의 외독소에 대한 특이 IgE 발현 간의 상관관계를 규명함으로써 포도상구균의 외독소가 알레르기성 비염의 임상 증상에 영향을 줄 수 있는 인자임을 밝힌 바 있으며, 최근에는 이러한 외독소가 기존의 알레르기 반응에서와 같은 알레르기 항원으로도 작용한다는 보고가 있다.⁹⁾ 그러나 기존의 연구는 주로 알레르기 질환이 있는 환자의 혈청에서 포도상구균에 대한 특이 IgE의 검출에 대한 연구였고,^8,9,10,11) 비점막에서 균배양을 시행하고 혈청 및 조직 내에서의 특이 IgE의 발현을 측정하여 상호 관련성 규명을 시도한 연구는 없었다. 또한 국내에서는 아직까지 알레르기성 비염에서 포도상구균의 외독소에 대한 연구가 미미한 실정이다.
   따라서 저자들은 본 연구를 통해 알레르기성 비염 환자에 있어서 비강내 포도상구균의 검출과 혈청 및 비용 조직에서의 포도상구균의 외독소 특이 IgE의 발현을 관찰함으로써 알레르기성 비염의 발생과 포도상구균 외독소 상관 관계를 밝혀보고자 하였다.

대상 및 방법

대  상
   2006년 4월 1일부터 2006년 9월 30일까지 6개월간 본원 이비인후과에 내원한 환자를 대상으로, 병력상 수양성 비루, 비폐색, 재채기, 비소양감 등의 증상이 3개월 이상 지속되고 이학적, 방사선학적 소견상 만성 부비동염이나 비용이 동반되지 않으며, 알레르기 피부반응 검사 및 MAST(Multiple radioallergosorbent test)상 집먼지 진드기 2종에 대해 양성인 환자를 알레르기성 비염으로 진단하였다. 과거력상 천식이 동반된 환자는 제외하였다. 환자군은 총 30명으로 혈청과 하비갑개 점막을 채취하였는데, 조직은 비폐색이 있어 하비갑개 절제술을 시행한 환자들에서 비점막을 사용하였다. 대조군은 알레르기 피부반응 검사상 음성이며 비중격 만곡증으로 수술 받은 20명의 환자에서 정상으로 보이는 하비갑개 점막과 혈청을 사용하였다. 전체 50명의 환자 중 남자가 27명(54%), 여자는 23명(46%)이었고 연령 분포는 15세에서 59세로 평균 연령은 38.3세였다. 환자군과 대조군간 연령과 남녀비는 통계학적 차이가 없었다. 본 연구는 본 병원의 임상시험윤리위원회(IRB)의 심의를 거쳐 통과한 연구이다. 

방  법 

도말 배양 검사
   모든 환자군과 대조군에서 수술 전 비강 내 중비도 비점막에서 도말 배양 검사를 시행하였다. 균 배양 배지로는 MacConkey Agar를 사용하여 검체를 접종시킨 후 35℃ 배양기에서 1주일간 배양하였다.

ImmunoCAP method
   각각 혈청과 비점막에서 3종류의 포도상구균의 외독소 Staphylococcus aureus exotoxin A[SEA], Staphylococcus aureus exotoxn B[SEB], Toxic shock syndrome toxin-1[TSST-1]에 대한 specific immunoglobulin E를 측정하였다. 먼저 혈청은 채취한 혈액을 1,500 rpm으로 10분간 원심분리하여 얻었고, 비점막 조직 1 g을 1 ml의 생리 식염수와 혼합하여 분쇄기로 분쇄한 후 1,500 rpm으로 10분간 원심 분리하여 조직 상층액을 얻었다. 각각의 혈청과 조직 상층액을 ImmunoCAP system을 이용하여 specific IgE를 측정하였다. 측정하고자 하는 표준 물질의 항 IgE가 공유 결합된 ImmunoCAP을 microplate에 설치하고 환자의 혈청과 조직 상층액, 그리고 표준 물질을 각각 50 μl씩 microplate로 옮긴 후 30분간 상온에서 반응시킨 후 세척하였다. β-galactosidase로 표식된 토끼 항 human IgE 항체를 50 μl씩 첨가한 후 150분간 상온에서 반응시켰고, 다시 세척한 뒤 형광물질이 포함된 용액을 첨가하여 10분 동안 반응시킨 후 형광검출기인 Fluoro Count 96 (Pharmacia, Sweden)에 넣어 형광광도를 측정하였다. 결과는 IgE에 대한 WHO 공인 국제 표준 물질을 사용하여 정량을 kU/l로 표시하였고 전체를 6등급으로 세분한 기준을 사용하였으며 0.7 kU/l 이상을 양성으로 처리하였다. 

통계 처리
   통계처리는 Windows용 SPSS version 12.0(SPSS Inc. Chicago, U.S.A.) 프로그램을 이용하여 paired T test와 ANOVA test로 분석하였고 p값이 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 유의한 것으로 해석하였다. 

결     과

도말 배양 검사
   수술 전 비강 내에서 시행한 도말 배양검사 결과 알레르기성 비염군에서 Staphylococcus aureus는 4명(13.3%), 대조군에서는 2명(10%)이 검출되어 두 군 간에 통계학적으로 의미 있는 차이는 보이지 않았다(p=0.387)(Table 1).

Specific IgE의 측정
   혈청에서 측정한 3종류의 포도상구균 외독소에 대한 specific IgE 중 한 개 이상 양성으로 나온 환자는 총 30명의 알레르기성 비염 환자 중 9명(30%)이었으며 이들에서 총 14예가 중복되어 검출되었다. 이 중 SEA에 대한 IgE가 5예, SEB에 대한 IgE가 6예, TSST-1에 대한 IgE가 3예였으며 대조군에서는 총 20명 중 2명(10%)에서 각각 SEB에 대한 IgE 1예(5%)와 TSST-1에 대한 IgE 1예(5%)가 검출되어 환자군과 대조군 간에 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.032)(Fig. 1). 
   비점막 조직에서 측정한 포도상구균 외독소에 대한 specific IgE는 알레르기성 비염군 30명 중에서 6명(20%)에서 검출되었고 중복 검출되는 예 없이 SEB에 대한 IgE가 3예, TSST-1에 대한 IgE가 3예였으며, 20명의 대조군에서는 전혀 검출되지 않아(0%) 역시 두 군 간에 의미 있는 차이를 보였다(p=0.017)(Fig. 2).

도말 배양 검사와 specific IgE의 상관관계
   포도상구균이 배양된 알레르기성 비염군은 총 4명으로, 4명 모두 혈청에서 specific IgE가 검출되었고(100%) 각각 SEA에 대한 IgE가 2예, SEB에 대한 IgE가 3예, TSST-1에 대한 IgE 2예로 확인되었다. 이에 비해 포도상구균이 배양되지 않은 알레르기성 비염군 26명 중 혈청에서 specific IgE가 검출된 환자는 모두 5명이었으며(19.2%) SEA에 대한 IgE가 3예, SEB에 대한 IgE가 3예, TSST-1에 대한 IgE가 1예씩 나타나 두 군 간에 유의한 차이가 있었다(p=0.027)(Fig. 3).
   조직에서 시행한 검사에서도 포도상구균이 배양된 알레르기성 비염군 4명 모두 specific IgE가 검출되었고(100%) 각각 SEB에 대한 IgE가 2예, TSST-1에 대한 IgE가 2예였다. 포도상구균이 배양되지 않은 알레르기성 비염군 26명의 경우 2명에서 SEB와 TSST-1에 대한 IgE가 각각 1예씩 검출되어(7.7%) 두 군 간에 의미 있는 차이를 보였다(p=0.024)(Fig. 4).

고     찰

   포도상 구균은 통상적으로 비강내에 상재하는 병원성 미생물로서¹²⁾ 포도상 구균의 외독소가 인간의 질병에서 염증 반응를 일으키는 기전은 다음과 같이 알려져 있다.¹³⁾ 첫 번째는 초항원(superantigen)으로서의 역할로 초항원은 항원표지 세포 내에서 정상적인 항원 반응 과정을 거치지 않고 major histocompatibility complex(MHC) class II 입자와 T 세포 수용체 Vβ쇄 사이에 결합하여 연결 고리를 형성함으로써 T 세포를 직접적으로 활성화시키는 경우이다. 일반적인 항원 반응은 전체 T 세포의 0.01%만을 활성화시키는데 비해 초항원은 전체 T 세포의 30%까지 활성화시켜 정상적인 항원 반응보다 약 1,000배 이상으로 강력하게 T 세포를 활성화시킬 수 있다고 알려져 있다.^14,15) 두 번째는 외독소들이 알레르기 항원(allergen)으로 작용하여 외독소들에 대한 specific IgE를 생성하여 알레르기 반응을 활성화시킴으로써 유발되는 호산구의 증가와 관련이 있다고 알려져 있다.⁸⁾ 따라서 비강내에서 이러한 포도상구균의 외독소들에 대한 반복적인 노출은 초항원에 의한 직접적인 알레르기 반응뿐 아니라 알레르기 기전 내에서 활성화 인자 등으로 작용하여 알레르기성 비염의 발생 및 증상 발현에 관여할 수 있다.^8,9,10,11) 본 연구에서도 포도상구균에 대한 특이 IgE가 알레르기성 비염 환자군의 혈청에서 대조군에 비해 의미 있게 증가되어 포도상구균이 혈청학상 전형적인 알레르기 반응에 영향을 주는 알레르겐(allergen)으로 작용할 수 있음을 보여주었다.
   본 연구에서 환자군과 대조군의 비점막에서 시행한 균배양검사 결과 알레르기성 비염 환자군과 대조군 사이에 의미 있는 차이를 보이지는 않았으나 균이 배양된 환자군 4명의 경우 모두 혈청과 조직에서 specific IgE가 검출되어 균배양 결과와 specific IgE 검출 결과 간에 통계학적으로 유의한 양의 상관관계가 있음을 확인할 수 있었다. 이는 비점막 표면에 존재하는 포도상구균의 외독소가 직접적으로 조직 내로 들어가거나 혈관으로 이동하여 전신적인 알레르기 반응을 거쳐 특이 IgE가 증가되었음을 의미한다. 따라서 향후 비점막 표면에서 균배양 시 포도상구균이 나오는 경우에 이러한 외독소에 대한 특이 IgE가 증가되어 알레르기 반응을 유도할 가능성이 높기 때문에 치료 방법이나 예후에 있어 이를 고려하여야 할 것이다. 대조군 20명 중에서는 2예에서 포도상구균이 검출되었으나 혈청에서 2예, 조직에서는 specific IgE가 검출되지 않아 비점막 표면에 존재하는 포도상구균이 모든 경우에서 전신적, 국소적 알레르기 반응을 유도하지는 않는 것으로 생각된다.
   Okano 등⁹⁾은 Staphylococcal exotoxins(SEA, SEB)에 대한 specific IgE는 알레르기성 비염의 혈청에서 25%에서 검출이 되었지만 정상 대조군에서는 6.3%의 발현율을 보이고 이러한 외독소에 대한 감작이 혈청 총 IgE의 수치 증가 및 다른 여러 가지 항원의 감작에 대한 민감도 증가와 상호 관련이 있다고 주장하였다. Lee 등¹¹⁾도 아토피성 피부염과 알레르기성 비염, 기관지 천식 환자를 대상으로 시행한 연구에서 SEA 및 SEB에 대한 specific IgE가 이러한 알레르기성 질환의 발현에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으나 아토피성 피부염이나 기관지 천식에 비해 알레르기성 비염은 그 연관성이 다소 떨어진다고 하였다. 저자들의 연구에서도 알레르기성 비염이 있는 환자군에서 혈청과 조직에서 모두 대조군에 비해 specific IgE가 유의하게 높게 측정되었고 환자군의 비점막 조직에서 IgE가 검출된 4예의 경우 혈청에서도 모두 같은 subtype의 IgE가 검출되어 혈청과 조직에서의 IgE 발현이 직접적으로 관련이 있음을 보여주고 있다.

결     론

   본 연구를 통하여 저자들은 비강내에 존재하는 포도상구균의 외독소가 알레르기 항원으로 작용하여 포도상구균에 특이한 IgE를 발현시켜 국소적 및 전신적인 알레르기 반응을 유발시키고 이를 통해 알레르기 비염의 발생에 영향을 줄 수 있음을 알 수 있었다. 
   향후 이러한 포도상구균의 외독소가 알레르기성 비염을 유발시키는 상세한 병리 기전에 대하서는 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.

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