Address for correspondence : Kang Dae Lee, MD, PhD, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Kosin University College of Medicine, 262 Gamcheon-ro, Seo-gu, Busan 602-702, Korea
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서론

갑상샘 유두암은 5년 생존율이 94% 이상인 경과가 양호한 암으로 알려져 있다.1) 그러나 갑상샘 유두암은 경부 림프절 전이의 빈도가 매우 높게 발생하여 초진 시 경부 림프절 전이가 30%에서 80% 정도까지 발견되고,1) 임상적으로 경부 림프절 전이가 촉지되지 않는 경우에도 미세 림프절 전이 빈도가 21%에서 82%까지 보고되고 있다.2) 림프절 전이가 생존율에 미치는 영향은 보고자마다 차이가 있어3,4) 림프절 전이는 생존율의 예측인자라기보다는 국소 재발의 독립적인 위험인자로 간주되고 있다.5) 그러나 분화 갑상샘암의 국소 재발은 기관(trachea), 식도, 되돌이 후두신경, 총경동맥, 내경정맥 등 주요 구조물이 위치한 경부에서 빈번히 일어나므로 이는 환자의 삶의 질에 실제적인 영향을 미친다고 할 수 있다.
림프절 전이에 영향을 미치는 요인들로는 나이, 조직학적 분류, 갑상샘 피막외 침범, 원격전이, 갑상샘 종양의 크기, 다발성, 성별 등이 있다.6,7) 최근 연구들에 따르면 위암, 대장암에서는 중요한 예후인자이지만 갑상샘 유두암에서는 상관관계가 불명확하였던 전이 림프절 비율(lymph node ratio)과 림프절 피막외 침범(extranodal extension)이 국소 재발률에 의미 있는 예후 인자들로 보고되고 있다.8,9,10,11,12) 이에 본 연구는 갑상샘 유두상의 적절한 수술 범위 및 치료 전략을 수립하기 위해 갑상샘 유두암에서 전이 림프절 비율과 림프절 주변조직 침습의 임상양상과 관련되는 인자들을 알아보고자 본 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

대상
2011년 1월부터 2013년 12월까지 본원 이비인후과에서 갑상샘 절제술과 중심 경부 림프절 절제술을 함께 받은 1154명의 환자 중에서 병리학적으로 갑상샘 유두암으로 진단되고 최소한 한 개 이상의 림프절을 획득하여 한 개 이상의 림프절 전이가 확인된 411명을 대상으로 의무 기록과 조직병리기록을 참고하여 후향적으로 분석하였다. 병리학적으로 림프절 전이가 확인되더라도 전이 림프절 수나 획득한 전체 림프절 수가 불명확한 경우는 제외하였으며 재발 후 완성형 갑상샘 절제술을 시행한 경우도 연구 대상에서 제외하였다.
임상적으로 림프절 전이나 갑상선외 침범이 없는 단발성의 미세 갑상샘 유두암의 경우 엽절제술을 시행하였으며 그 외에는 전절제술을 시행하였다. 모든 환자에서 중심 경부 림프절 절제술을 시행하였으며 동측의 기관 주위 림프절(paratracheal)과 기관 앞 림프절(pretracheal) 절제술이 원칙이나 수술 전 양측 갑상샘 유두암으로 진단받은 경우에는 양측 중앙 림프절 절제술을 시행하였다.

방법
모든 환자에 있어 성별, 나이, 종양의 다발성, 양측성, 갑상샘 피막외 침범 유무, 종양의 크기, 국소 침윤(local invasion), 공격적 변이종(diffuse sclerosing variant, tall cell variant, solid variant, columnar cell variant), 전이 림프절 비율, 림프절 피막외 침범과 같은 임상병리학적 특징에 대하여 후향적 연구를 시행하였다. 절제된 중심 경부 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율을 구하여 그 비율이 1/2 미만인 군과 1/2 이상인 두 군으로 나누어 임상양상 차이 여부를 확인하였고 전이 림프절에서 림프절 피막외 침범의 유, 무에 따라 두 군으로 나누어 임상양상 차이 여부를 확인하였다. 결과에 대한 통계적 검증을 위해 IBM SPSS statistics version 22.0(IBM, Armonk, NY, USA)을 사용하였으며 chi-square test를 통하여 단변량 분석(univariate analysis)을 시행하였고, 이를 바탕으로 이분형 로지스틱 회귀 분석(binary logistic regression test)을 통해 다변량 분석(multivariate analysis)을 시행하였다. 유의수준은 p-value 0.05 이하로 하였다.

결과

환자는 남자가 94예(22.9%), 여자가 317예(77.1%)였으며, 연령은 14세에서 80세까지로 평균 47.2세였다. 종양의 크기가 1 cm 미만인 경우가 173예(42.1%)였고 1 cm 이상은 238예(57.9%)였다. 갑상샘 피막외 침범(extrathyroidal extension)은 249예(60.6%)에서 나타났으며 종양의 다발성을 보인 경우는 172예(41.8%)였고 양측성을 보인 경우는 126예(30.7%)였다. 국소 침윤(local invasion)은 71예(17.3%)에서 나타났고 공격적 변이종(aggressive variants)은 18예(4.4%)에서 나타났다. 절제된 중심 경부 림프절에 대한 전이 림프절의 비율이 1/2 이하가 221예(53.8%)였고 1/2 이상은 190예(46.2%)였다. 림프절 피막외 침범은 86예(20.9%)에서 나타났다(Table 1).
절제된 중심 경부 림프절에 대한 전이 림프절의 비율(lymph node ratio)에 영향을 미치는 임상 및 조직학적 인자를 분석하였는데 단변량 분석에서는 성별(p=0.001), 갑상샘 피막외 침범(p=0.027), 종양의 다발성(p=0.002), 양측성(p=0.036)과 통계학적으로 유의한 상관관계를 나타내었다(Table 2). 다변량 분석에서는 남성{p=0.001, odds ratio=2.285[95% confidence interval(CI), 1.415~3.689]}, 종양의 다발성[p=0.027, odds ratio=2.092(95% CI, 1.086~4.030)]이 전이된 림프절의 비율과 통계학적으로 유의한 상관관계를 나타내었다(Table 3).
림프절 피막외 침범(extranodal extension)은 단변량 분석에서는 성별(p=0.034), 원발부위 크기(p=0.0002), 갑상샘 피막외 침범(p=0.0002), 국소 침윤(p=0.0001)과 통계학적으로 유의한 상관관계를 나타내었다(Table 4). 다변량 분석에서는 원발부위 크기[p=0.023, odds ratio=1.965(95% CI, 1.096~3.522)], 국소 침윤[p=0.043, odds ratio=1.870(95% CI, 1.020~3.428)]이 림프절 주변조직 침습과 통계학적으로 유의한 상관관계를 나타내었다(Table 5).

고찰

갑상샘 유두암은 암의 일반적인 특징인 전이나 침습이 흔하지 않아 전반적인 예후가 아주 좋은 것으로 알려져 있으나 약 30~80%까지 중심 경부 림프절 전이의 발견을 보고하고 있다.1) 중심 경부 림프절 전이는 국소 재발이나 원격전이에 영향을 미칠 수 있는 중요한 예후인자이며 인접 구조물의 직접적인 침범을 하여 불량한 예후의 원인이 될 수 있다.13) 또한 중심 경부 림프절에 전이암이 재발한 경우에서 재수술은 되돌이 후두 신경이나 부갑상선이 손상될 가능성이 크므로 수술에 의한 합병증의 빈도가 증가하게 된다.14) 갑상샘 유두암에서 중심 경부 림프절 전이의 위험도가 증가하는 경우는 다발성 종양을 가진 경우, 종양의 크기 5 mm 이상인 경우, 남성인 경우, 나이가 45세 이하인 경우, 갑상샘 피막외 침범이 있는 경우로 알려져 있다.6,7)
최근의 보고에 따르면 절제된 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율이 높거나 림프절 피막외 침범이 동반된 경우 높은 국소 재발률을 보이는 것으로 보고되고 있다.8,9,10,11,12) 절제된 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율은 위암, 대장암에서는 중요한 예후인자이지만 갑상샘 유두암에서는 상관관계가 불명확하였다. 하지만 최근의 연구 결과에서는 절제된 중심 경부 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율이 높은 경우 통계적으로 유의한 높은 국소 재발률과 낮은 생존율을 보이는 것으로 보고된 바 있다.8,9,10) Vas Nunes 등8)은 절제된 경부 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율이 1/3 이상인 군에서 무병 생존율이 의미 있게 낮다고 보고하였으며 Schneider 등9)은 절제된 경부 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율이 0.42 이상일 때 유의하게 사망률이 높아진다고 보고하였다. 기준점이 되는 전이된 림프절의 비율 및 비율에 따른 등급 체계는 향후 정립이 필요하며 본 연구에서는 절제된 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율의 기준을 1/2로 하였다. 중심 경부 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율을 구하여 그 비율이 1/2 미만인 군과 1/2 이상인 두 군으로 나누어 임상양상 차이 여부를 확인하였으며 절제된 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율이 1/2 이상일 경우는 남성, 종양의 다발성이 통계학적으로 유의한 상관관계를 나타내었다.
갑상샘 유두암의 림프절 전이 병소는 때때로 림프절의 피막을 넘어 주변 연부조직으로 침범한다. 실제 림프절 전이 병소의 주변 연부조직으로의 침범 여부는 두경부암의 수술 후 방사선 치료 여부를 결정하는 주요 인자 중 하나이고 국소 재발률의 예측인자이기도 하다.11,12) 림프절 전이 병소의 림프절 피막외 침범은 세 가지로 나눌 수 있다. 첫 번째는 현미경에서 확인 가능한 미세한 크기의 림프절 피막외 침범이고 두 번째는 육안으로 확인 가능한 비교적 크기가 큰 림프절 피막외 침범, 그리고 세 번째는 전이 병소가 림프절을 완전히 대치하여 림프절의 구조가 남아 있지 않거나 실제로 림프절과는 관계없는 연부조직으로의 전이성 병변인 경우이다.15) 이 중 첫 번째와 두 번째와 같은 림프절 피막외 침범의 경우도 통계적으로 유의한 높은 국소 재발률과 낮은 생존율을 보이는 것으로 보고된 바 있다.11) 또 다른 보고에서는 육안적인 림프절 피막외 침범뿐 아니라 현미경적인 림프절 피막외 침범의 경우에도 전체 생존율이 낮았으며12) 이러한 림프절의 개수가 3개 이상일 때 수술 후에도 환부의 요오드 섭취가 지속적으로 관찰되는 현상(persistent disease)이 유의하게 증가한다는 결과를 보였다.16) 이번 연구에서는 중심 경부 림프절 전이가 있는 갑상샘 유두암 환자들을 대상으로 절제된 전이 림프절에서 림프절 피막외 침범은 원발 부위의 크기가 1 cm 이상, 국소 침윤이 있을 경우에 통계학적으로 유의한 상관관계를 나타내었다.
본 연구에서는 수술 후 추적기간이 길지 않아 갑상샘 유두암에 있어 절제된 중심 경부 림프절에 대한 전이된 림프절의 비율, 림프절 피막외 침범과 국소 재발, 원격전이, 예후의 상관관계를 파악할 수는 없었으나 장기간의 추적관찰이 이루어진다면 예후 및 예후인자에 대한 보다 더 정확한 자료를 얻을 수 있을 것으로 생각되며, 이에 따른 적절한 치료계획을 수립할 수 있을 것으로 생각한다.
갑상샘 유두암은 경부 림프절로 전이가 잘 되기 때문에 예측 가능한 전이형태에 대한 명확한 이해가 있어야 적절한 수술적 치료가 가능하다. 본 연구에서 전이 림프절 비율, 림프절 피막외 침범과 유의성이 확인된 남성, 다발성 종양, 1 cm 이상의 원발부위 종양, 국소 침윤이 있는 환자들에게는 좀 더 철저한 중심 경부 림프절 절제술의 시행이 국소재발을 줄이는 데 있어 중요할 것으로 생각된다.

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