교신저자：오승하, 110-744 서울 종로구 대학로 101  서울대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   돌발성 난청(sudden sensorineural hearing loss, SSNHL)과 급성 말초성 안면신경마비(acute peripheral facial paralysis, APFP)는 흔한 이과적 질환들로 바이러스 감염과의 관련성이 꾸준히 제기되어 왔다. 특히 herpes simplex virus(HSV)와 varicella zoster virus(VZV)가 가장 밀접한 연관이 있다고 알려져 있으며, 최근에는 효소 결합 면역 흡수법(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA)을 이용하는 혈청학적 검사법 외에 중합 효소 연쇄 반응법(Polymerase Chain Reaction, PCR)이 도입되어 타액이나 뇌척수액, 신경조직으로부터의 검체를 이용한 후속 연구에서 상기 두 질환과 바이러스 간의 연관성이 지속적으로 보고되고 있다.^1,2,3)
   이러한 연관성에 근거하여 SSNHL이나 APFP로 진단된 환자의 경우 진단시 바이러스 혈청검사를 포함한 면역학적 검사를 시행하고 있다. 두 질환의 진단은 대부분 병력과 신체 검진을 통해서 이루어지기 때문에, 바이러스 혈청검사가 질환의 진단에 필수적이지는 않다. 다만 질환의 원인을 알기 위한 목적으로 면역 관련 혈청검사를 진단 초기에 시행하며, 특히 기존 연구에서 연관성이 보고 되어온 HSV와 VZV의 감염여부 확인을 위한 혈청검사도 대부분 포함되어 있다. 바이러스 감염이 원인일 경우라도 정확한 감염시점을 알기 어렵고, 발병 후 혈청검사까지의 시간이 환자마다 서로 다르므로 회복기에 재검을 하여 바이러스 항체 역가의 변화를 보는 것이 중요하다. 그러나 회복기까지는 보통 3주 내외의 시간이 걸리고 검사 결과를 보고받기 까지도 1주 정도 추가로 소요되어, 혈청검사 결과로부터 발병 초기에 진단 및 치료방침을 위한 정보를 얻기 힘들다. 또한 검사 비용이 추가로 필요하고, 추적관찰의 어려움이 있으며, 대부분의 경우 검사 결과와 무관하게 스테로이드와 항바이러스 제제의 투여 등 경험적 치료를 시행하기 때문에 혈청검사에 대한 의존도는 크지 않다. 게다가 이들 질환에서의 바이러스 혈청검사의 결과는 연구자나 검사방법에 따라 상이하여, 환자의 정확한 혈청학적 상태를 안다 해도 기준으로 삼을 지표를 찾기 어렵다.^2,3,4)
   따라서 급성기에 한 번 시행한 혈청검사가 질환의 임상양상이나 감별진단, 예후와 어떠한 연관성이 있다면, 임상적 유용성이 클 것이다. 또한 이들과 의미 있는 연관성이 없다면, 병력이나 신체 검진, 청력검사나 안면신경전도검사 등에 추가하여 혈청검사를 항상 시행하는 것은 비용, 효과적인 측면에서 설득력이 없을 것이다. 본 연구에서는 SSNHL과 APFP의 내원시 급성기에 일회 시행하는 HSV와 VZV의 혈청검사 양성률과 반응 역가를 분석하여, 검사의 진단적 가치, 임상 증상이나 주요 검사 결과 및 예후와의 관련성을 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

   2004년 1월 1일부터 2007년 12월 31일까지 본원에서 발병 10일 이내에 HSV와 VZV의 IgM, IgG에 대한 혈청검사를 시행한 SSNHL 환자 348명, Bell's palsy(BP) 환자 121명, Ramsay Hunt syndrome(RHS) 환자 37명을 포함하여 총 506명의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. SSNHL은 72시간 내 발생한 편측 청각저하 환자로 순음청력검사에서 3개 이상의 주파수에서 30 dB 이상의 청력 역치의 변화가 있는 경우로 정의하였다. APFP는 72시간 내 발생한 편측 안면신경마비가 있는 경우 진단하였으며, 이개 부위나 구강 점막에 특징적인 포진(vesicle)이 발견된 경우 RHS으로 진단하였고, 그렇지 않은 경우 BP로 진단하였다. 내이도 자기공명영상(IAC MRI)에서 동측에 소뇌교각 종양 소견을 보인 경우는 연구대상에서 제외하였다.
   각 질환의 성비, 평균연령, 발병 후 혈청검사시까지의 기간 및 순음청력검사, 안면마비 정도는 Table 1에 기술된 바와 같다. 세 질환 모두에서 성별에 따른 차이는 보이지 않았고, BP 환자의 연령이 상대적으로 낮았다. 발병 후 혈청검사를 위한 채혈까지의 기간은 평균 4.6±2.9일이었으며, 평균 추적관찰 기간은 SSNHL 환자의 경우 6.3개월, APFP 환자의 경우 7.2개월이었다. 
   각 질환 간에 바이러스 혈청검사 반응의 차이 및 이러한 혈청검사 결과와 질환의 임상양상, 특히 예후와의 연관성을 분석하였다.

바이러스 혈청검사
   돌발성 난청 혹은 안면마비가 발생한지 10일 이내에 채혈한 환자의 정맥혈에서 효소 결합 면역 흡수법으로 HSV와 VZV의 IgM, IgG 항체를 측정하였으며, PLATELIA^TM HSV(1+2) IgM, IgG와 PLATELIA^TM VAV IgM, IgG kit(Bio-Rad, USA)를 이용하여 동일한 과정으로 시행되었다. 제공된 기준치보다 1.2배 이상일 경우 양성, 0.8배 이하인 경우 음성으로 판정하였으며, 그 사이 값일 경우 재검을 하였고, 재검 후에도 양성 또는 음성의 범주에 들지 않는 경우, 불분명함(equivocal)으로 판정하였다.

내이도 자기공명영상
   내이도 자기공명영상(internal auditory canal MRI)은 발병 후 평균 6.3±2.2일에 시행되었으며, 정식 판독 소견상 환측 내이도의 제7, 8번 뇌신경 주변부에 비정상적 조영 증강여부와 환측 소뇌교각에 비정상 종괴의 유무를 조사하였다. 

예후 판정 기준
   청력의 변화는 순음청력검사에서 가장 많이 감소한 청력 역치를 보이는 3개 주파수에서의 역치의 평균값을 이용하여 계산하였고, 청력회복은 청력 감소 6개월 이후의 환측 골도 청력 역치가 30 dB 이내로 호전되거나 30 dB 이상 개선되는 경우로 정의하였다. 안면마비 회복은 안면마비 발생 6개월 이후 추적관찰시 House-Brackmann(HB) grade 1 또는 2로 개선된 경우로 정의하였다. 

통계적 분석
   질환 간 항체 양성률의 비교에는 카이 제곱 교차 분석을, 항체 반응 역가의 비교는 t 검정 또는 분산분석을 사용하였다. 항체 반응에 따른 청력 저하 또는 안면마비의 호전 정도의 차이는 t 검정을, 그 외 비연속 변수에 대한 검정은 카이 제곱 교차 분석을 시행하였다. 모든 통계는 Statistical Software Package SigmaStat 12.0(SPSS, Chicago, IL) 프로그램을 이용하였고, p값이 0.05 미만일 때 통계학적으로 유의하다고 평가하였다.

결     과

   SSNHL, BP, RHS에서의 HSV IgM(IgG)의 양성률은 각각 3.1%(87.4%), 6.7%(93.3%), 4.4%(80.6%)였으며, VZV IgM(IgG)의 양성률은 각각 4.5%(97.7%), 9.8% (100%), 30.8%(100%)이었다(Table 2). VZV IgM에서만 질환 간에 유의미한 양성률의 차이를 보였으며(p<.001, Chi-square test), RHS의 환자가 다른 두 질환의 환자에 비해 유의미하게 높은 양성률을 보였다(Fig. 1). 또한 각 바이러스 항체검사에서 양성을 보인 환자들의 역가를 비교해 보았을 때, VZV IgG의 역가만이 다른 질환에 비해 유의미하게 높았으며(p<.001, one-way ANOVA), RHS의 환자가 다른 두 질환에 비해 높은 VZV IgG 역가를 보였다(Table 3, Fig. 2). 증상 발현 후 채혈까지의 기간에 따른 VZV IgG 역가의 추이를 보면, RHS 환자에서 VZV IgG 역가가 시기에 관계없이 높은 경향을 보였다(Fig. 3).발병 후 검사시기에 관계없이 VZV IgG 역가가 40 미만인 경우 9예를 제외하면 모두 BP 환자였으며, 60 이상인 경우에는 3명을 제외하고 모두 RHS 환자였다. 
   BP와 RHS의 환자 중 IAC MRI에서 제7, 8번 뇌신경 주변의 비정상 조영 증강을 보인 경우는 각각 38/81(47%), 9/21(42.9%)로 두 환자군 간에 유의미한 차이는 없었다(p=.356, Chi-square test). 또한 두 질환 모두에서 MRI 이상여부와 바이러스 항체 역가의 유의미한 상관성은 보이지 않았으며, IAC MRI의 이상여부와 예후와의 관계 역시 유의성을 찾을 수 없었다.
   SSNHL, BP 및 RHS 세 질환 모두에서 내원시 일회 시행한 HSV 또는 VZV의 혈청검사의 양성여부와 증상의 호전여부 간에 유의미한 연관성은 없었다(Table 4). 또한 SSNHL, BP 및 RHS 모두에서 호전된 군과 호전되지 않은 군 간에 내원시 일회 시행한 HSV 또는 VZV의 항체 역가의 유의한 차이는 없었다(Table 5).

고     찰

   본 연구에서 HSV의 경우 IgG항체는 대부분의 환자에서 양성으로 질환 간 양성률이나 역가의 차이는 보이지 않았으며, HSV IgM의 양성률 또한 3~6% 정도로 높지 않았다. 돌발성 난청과 바이러스 감염과의 연관성에 대한 기존 연구에 따르면,⁵⁾ 돌발성 난청 환자에서 HSV IgM 양성률은 3/131(2.3%)이었고, VZV IgM 양성률 또한 3/131(2.3%)로 본 연구의 결과보다는 낮았다. APFP에서의 바이러스 혈청검사의 양성률에 대한 보고는 많지 않으나, Kaygusuz 등이 EIA(Enzyme ImmunoAssay)를 통해 연구한 바에 따르면, 30명의 BP 환자 중 양성을 보인 환자수는 HSV IgM의 경우 1명(3.3%), HSV IgG는 10명(33.3%), VZV IgM은 1명(3.3%), VZV IgG는 6명(20%)으로 이 역시 본 연구에서보다는 다소 낮은 양성률을 보고하였다.³⁾
   이와 같이 바이러스 혈청검사 결과가 보고마다 일치하지 않아, 임상적 유용성이 제한적이지만, 피부 병변 없이 VZV에 의해 유발된 안면마비, 즉 zoster sine herpete(ZSH)의 진단에는 혈청학적 검사가 필요하다.⁶⁾ APFP의 가장 흔한 원인인 BP와 RHS 간의 감별진단은 이개 부위나 구강점막에서 관찰되는 수포(vesicle)를 통해 이루어지고 있는데, 이러한 수포의 경우 출현 시기와 양상에 따라 검진시 발견하지 못하는 경우가 있고, 피부 병변이 아닌 구강이나 인후두 점막에 병변이 있는 경우는 발견하지 못할 가능성이 더 크다. 실제로 Furuta 등⁴⁾은 총 142명의 APFP 환자를 분석하여 56명의 환자에서 VZV의 재활성화와 관계가 있음을 보고하였다. 첫 방문시 129명의 BP, 13명의 RHS 환자로 진단되었는데, 경과관찰 후 임상 증상의 변화로 BP로 진단되었던 환자 중 8명이 RHS로 바뀌었다. 또한 나머지 121명 중 35명은 바이러스 혈청검사에서 ZSH로 진단되었다. 본 연구에서는 수포 없이 안면마비만 호소한 환자 중 혈청검사 결과 IgM 양성을 보여 ZSH로 진단된 증례가 7.8%(13/165)이었고, 이 환자들의 예후는 VZV IgM 음성을 보인 BP 환자들의 경우와 유의미한 차이를 보이지는 않았다(p=.473, Chi-square test). 
   다만 성인의 바이러스 감염은 초감염보다는 재활성화에 의한 경우가 대부분이므로, 정확한 혈청학적 진단을 위해서는 회복기에 한번 더 IgG 항체를 측정하여, 역가의 추이를 보는 것이 중요하다. 본 연구에서 회복기의 재검이 이루어진 경우는 단 3예에 불과하여, IgG 역가의 상승을 통해 재활성화 여부를 확인할 수 있는 사례는 거의 없었다. 그러나 적어도 급성기에 IgM 양성은 항상 최근 감염을 의미하므로 진단 초기의 IgM 양성여부에 따른 비교는 바이러스 감염과의 관련성을 제한적이나마 반영할 것으로 생각된다.
   본 연구 결과로 미루어 볼 때, 진단 초기 일회 시행한 HSV와 VZV 두 바이러스의 혈청검사 결과가 SSNHL, APFP 두 질환의 진단이나 예후 인자로서의 역할을 가지기는 어려울 것으로 생각된다. RHS 환자에서 VZV IgM의 높은 양성률이나 높은 역가는 RHS 대한 기존 연구와 부합되는 결과일뿐만 아니라, 질환의 정의에 기초해 볼 때 새로운 결과는 아니다. 진단적인 면에서는 발병 후 채혈의 시기에 관계 없이 RHS 환자에서 VZV IgG의 역가가 상대적으로 더 높은 경향을 보이는 점은 APFP 환자에서 BP와 RHS의 감별진단에 도움을 줄 수 있다. 특히 발병 후 검사시기에 관계없이 VZV IgG 역가가 40 미만인 경우 9예를 제외하면 모두 BP 환자였으며, 60 이상인 경우에는 3명을 제외하고 모두 RHS 환자였다. 그러나 두 질환에서 보이는 항체 역가의 구간은 중첩되는 부분이 많아, VZV IgG 역가를 감별진단의 기준으로 삼기에는 무리가 있다. 
   SSNHL와 APFP가 바이러스 감염과 연관성이 기존 연구에서 보고되었음에도, 진단 초기 일회 시행한 바이러스 항체의 양성률이나 역가 모두 예후와는 유의미한 연관성을 보이지 않았다. 본 연구에서는 진단 초기에 한 번 시행한 항체 검사 결과만을 분석하였으므로, 최근 감염 환자 중 IgG 역가의 상승을 통해 확인할 수 있는 사례를 가려낼 수 없었다. 이러한 점에서 본 연구만으로 바이러스 감염여부와 질환의 예후와의 연관성을 규명하기에는 한계가 있다. 하지만 진단 초기에 한 번 시행한 바이러스 혈청검사 결과 자체가 진단이나 예후와 갖는 관련성을 찾을 수는 없었으므로, 비용 효과적인 측면을 고려한 혈청검사 시행이 필요하다. 또한 진단 초기의 HSV와 VZV에 대한 혈청검사는 정확한 바이러스 감염 상태를 알기 위해 회복기 재검까지 할 경우로 제한하는 것이 바람직하리라 생각된다. 다만 기존에 RHS의 경우 안면마비의 예후가 상대적으로 더 좋지 않았다고 알려져 있으나, BP 중에서도 VZV 양성인 사례가 있고,^7,8) RHS로 추정되나 VZV 음성으로 혈청검사가 보고되는 경우가 있어, PCR을 비롯한 보다 정확한 검사법을 이용하거나, 혈액이 아닌 검체를 통해 바이러스 감염과의 연관관계를 밝히기 위한 연구가 선행되어야 할 것이다. 원인 바이러스를 정확히 알아도 이를 통해 치료나 예후에 도움이 될 수 있으려면, 보다 대단위연구로부터 정확한 혈청학적 상태와 호전여부와의 상관관계에 장기간의 추적관찰 연구가 필요하다.

결     론
   
   초기 진단시 일회 시행하는 HSV와 VZV의 항체 혈청검사는 APFP의 감별진단에 부분적으로 도움을 줄 수 있으나, SSNHL 및 APFP의 예후판정에 추가적인 정보를 제공하기는 어렵다. 또한 회복기에 추가적으로 혈청검사를 하지 않는 경우 감염 상태의 판정 자체에 제한이 있으므로, 감별진단이나 예후와 관련성에 대한 향후 연구시, 회복기 혈청검사의 시행이 도움이 될 것으로 사료된다.

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2. Gagnebin J, Maire R. Infection screening in sudden and progressive idiopathic sensorineural hearing loss: A retrospective study of 182 cases. Otol Neurotol 2002;23(2):160-2.

3. Kaygusuz I, Gödekmerdan A, Keles E, Karlidag T, Yalcin S, Yildiz M, et al. The role of viruses in idiopathic peripheral facial palsy and cellular immune response. Am J Otolaryngol 2004;25(6);401-6.

4. Furuta Y, Ohtani F, Kawabata H, Fukuda S, Bergström T. High prevalence of varicella-zoster virus reactivation in herpes simplex virus-seronegative patients with acute peripheral facial palsy. Clin Infect Dis 2000;30(3):529-33.

5. Kang JM, Lee Hy, Yoon HR, Bang CI, Ko SY. Viral study in sudden sensorineural hearing loss. J Clinical Otolaryngol 2002;13(2):183-7.

6. Furuta Y, Fukuda S, Suzuki S, Takasu T, Inuyama Y, Nagashima K. Detection of varicella-zoster virus DNA in patients with acute peripheral facial palsy by the polymerase chain reaction, and its use for early diagnosis of zoster sine herpete. J Med Virol 1997;52(3):316-9.

7. Morgan M, Nathwani D. Facial palsy and infection: The unfolding story. Clin Infect Dis 1992;14(1):263-71.

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