교신저자：박시내, 137-040 서울 서초구 반포동 505  가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   재발성 다발성 연골염은 매우 드문 자가 면역 질환으로 전신의 연골 조직을 침범하여 파괴 시키는 염증성 질병이다. 임상증상으로 이개연골염이 가장 흔하며 비배의 연골부를 침범한 안비기형, 후두 및 기관지 연골염, 관절염, 눈을 침범한 골막염이나 결막염을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 감각신경성 난청, 현훈, 이명 등의 내이증상을 동반하기도 한다. 치료로는 스테로이드 제제, 면역억제제 및 세포독성약제의 투여가 일반적이나 증상이 심할 경우 혈장 반출을 통한 자가 면역 항체의 제거가 도움이 될 수 있다. 저자들은 최근 재발성 다발성 연골염으로 고식적인 약물치료를 받던 30세 남자 환자에서 수일간의 심한 현훈과 함께 발생한 고도의 감각신경성 난청에 대해 고용량 스테로이드 요법 및 면역억제제에 반응을 보이지 않아 보다 적극적인 치료요법으로 시행한 3차례의 혈장 반출(plasmapheresis)에 청력의 호전을 보인 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.

증     례

   환자는 32세 남자로 내원 하루전 갑자기 발생한 현훈을 동반한 좌측 돌발성 난청을 주소로 내원하였다. 과거력상 출생 당시부터 우측 귀는 전농 상태 였으며, 금번 난청 발생 5개월 전과 4개월 전에 각각 두 차례 수일간에 걸쳐 발생한 양측 이개에 동통을 동반한 홍반성 종창 및 수개월에 걸쳐 진행된 안장코 변형 소견으로 검사 및 치료 위해 본과 입원하여 치료 받은 병력이 있었다(Fig. 1). 입원 및 통원 치료 중에 늑골부위 동통과 애성 호소하여 시행한 후두경 검사상 성대와 가성대의 부종을 관찰하였으며, 흉부 전산화 단층 촬영상 상기도의 협착 소견 보이기도 하였다. 당시 환자의 이개 연골 조직검사에서는 연골 조직을 대체하는 많은 염증 세포의 침윤이 관찰되어 연골염에 합당함을 알 수 있었다(Fig. 2). 환자는 류마티스 내과와의 협진하에 Prednisolone 1 mg/kg를 5일간 투여한 후 점차 감량하고 퇴원한 후 외래에서 10 mg/일 용량을 유지하고 있었고, methotraxate 1.5 g/주로 면역억제 요법을 시행 중에 있었다. 외래 통원 치료 당시 환자의 이개 종창 및 동통은 현저히 감소되어 있었으나 이개 변형은 진행성을 띠고 있었다. 환자는 초기 발병 시기에서 5개월이 지난 시점에서 한차례 심한 구토를 동반하는 현훈을 주소로 3일간 입원하여 보존적 치료 받은 병력 있었으며, 당시 전기온도안진 검사상 우측 관마비가 35% 소견 보였으나 좌측의 청력 및 전정 기능의 큰 저하는 관찰되지 않았다. 그로부터 10일 후 환자는 좌측 귀의 돌발성 난청과 함께 어지럼증이 발생하였고, 양측 공막의 충혈 소견도 보여 내원한 후 입원하게 되었다. 내원 당시 환자는 면역학적 검사 상 ESR 93 mm/h, C-reactive protein(CRP)가 7.57 mg/dL, C3가 193 mg/dL로 증가된 소견 보이고 있었으나 그 외 C4, IgM, IgG, 항핵항체 등의 검사에서는 정상 소견 보였다. 환자의 청력 검사상 우측 귀는 전농 상태였고, 좌측 귀도 전농 상태의 감각신경성 난청 소견을 보였다(Fig. 3A). 환자는 5일간 prednisolone을 1 mg/kg로 증량하여 치료하였으나 뚜렷한 청력의 호전이 없었다. 환자가 기존의 우측 귀 전농 이후 발생한 좌측 귀의 난청으로 청각에 대한 심각한 두려움을 호소하였고, 환자의 젊은 연령과 지난 5개월간의 잦은 재발 및 빠른 질병의 진행 속도를 고려하여 스테로이드 투여와 같은 고식적인 방법 보다 좀더 적극적인 치료법을 고려하게 되었다. 환자는 류마티스 내과로 전과 후 스테로이드 투여와 함께 혈장반출을 6병일째부터 시행하였다. 혈장반출 시행 다음날 환자는 주관적인 청력의 호전을 보였고, 순음청력도에서 저음역에서의 청력 회복이 인정되어 추가적으로 2차례 더 혈장반출을 시행하였으며 마지막 혈장반출 후 3일째 시행한 순음청력검사상 좌측 청력이 저음역에서 30~40 dB 정도로 현저히 호전되는 양상 보였으며, 어지럼증도 현저한 회복을 보였다(Fig. 3B). 당시 환자의 면역학적 검사상 ESR이 26 mm/h, CRP가 2.45 mg/dL, C3는 102 mg/dL로 초기에 비해 현저히 감소한 소견을 보이고 있었다. 이후 환자의 청력은 더 이상 감소되지 않았고, 보다 원활한 사회 활동과 의사소통을 위한 보청기 처방 후 퇴원하였고, 6개월이 지난 현재까지 prednisone 10 mg/일과 methotraxate 1.5 g/주의 용량으로 유지하면서 류마티스 내과와 외래에서 협진 중으로 추가적인 내이 증상 없이 추적 관찰 중이다.

고     찰

   재발성 다발성 연골염은 1923년 Jaksch-Wartenhorst¹⁾에 의해 polychondropathia라고 처음 기술된 이래 1960년 Pearson 등²⁾은 14예의 환자를 보고하면서 처음으로 재발성 다발 연골염으로 명명하였으며, 1996년 Dolan 등³⁾이 특징적인 임상소견을 정리하였다.
   원인은 명확하지 않으나 환자의 약 30%에서 류마티스 및 자가면역 질환이 발병하는 것으로 보아 면역기능의 장애가 발병기전에 관여함을 알 수 있으며, Ebringer 등⁴⁾은 재발성 다발성 연골염을 가진 환자의 약 66%에서 제 2 형 콜라겐에 대한 항체가 혈청에 존재함을 밝혔으며 이 항체가 연골 파괴에 중요한 역할을 할 것이라고 하였다. 1980년에 Valenzeula 등⁵⁾은 이개연골에서 직접면역 형광법으로 섬유 연골 경계부에 IgG, A, M과 C3 등의 과립형 침착을 발견하였다. 유전적인 소인에 대해서 알려진 바는 없으나 Lang등⁶⁾은 HLA-DR4가 정상인에 비해 증가되어 있다고 보고하였다. 이 질환은 모든 연령에서 발생할 수 있으나 주로 40대에서 60대에 호발한다. 남녀 발생비는 차이를 보이지 않고 주로 백인에 호발하지만 어느 인종에서나 발생 가능하다.⁷⁾ 진단은 1976년 McAdam 등⁸⁾이 1) 양측 이개 연골염, 2) 다발성 관절염, 3) 비연골염, 4) 결막염, 공막염, 각막염, 포도막염 등의 안염증, 5) 후두와 기관연골 등의 연골염, 6) 감각신경성 난청, 이명, 현훈 등의 청각전정기구손상 등 6가지 진단 기준을 제시하였으며 이 중에서 3개 이상의 병변이 있으면서 특징적인 조직병리 소견이 있을 때 확진할 수 있다고 하였다. 이 후 Damiani 등⁷⁾은 1) 적어도 3개 이상의 임상 진단 기준을 갖춘 경우, 조직병리 소견은 반드시 필요한 것이 아니며, 2) McAdam의 진단 기준 중 한 가지 이상을 갖추면서 조직병리 소견상 확진이 가능한 경우, 3) 스테로이드나 dapsone에 반응하는 두 군데 이상의 분리된 해부학적 위치에 연골염이 있는 경우로 진단 기준을 변형하여 보완한 바 있다.
   가장 흔한 임상 증상은 이개연골염(89%)이며 약 95%에서 양측성으로 나타난다.⁸⁾ 본 증례에서도 양측 이개에 동통, 압통을 동반한 홍반성 종창이 나타났다. 중이와 내이가 질병의 초기에 침범될 수 있는데, 이는 내이 동맥과 와우분지 침범에 의한 전정기구의 손상 때문인 것으로 보고 되고 있다.⁷⁾ 또한 전음성 난청이 이관 연골의 부종에 의한 삼출성 중이염의 형태로 나타날 수 있음이 보고되기도 했다.⁹⁾ Rabuzzi와 Cody 등¹⁰⁾은 재발성 다발성연골염 환자의 약 50%에서 내이를 침범한다고 보고하였으며 이러한 내이 증상은 스테로이드로 가역적으로 치료 가능한 것으로 보고 되고 있다. 그러나 본 증례에서는 현훈과 난청과 같은 내이 증상이 질병의 빠른 진행 과정중에 발생하여 스테로이드 치료를 하였으나 난청에 대한 호전을 보이지 않아 보다 적극적인 치료법을 고려하게 되었다.
   비연골이 반복해서 침범되면 연골 파괴로 인하여 비배부가 내려 앉아 안비의 모습을 보이며, 환자는 비폐색, 비루, 비출혈, 가피를 호소하며, 전구 증상으로 동통과 발적이 있을 수 있다. 본 증례에서도 환자는 비배부가 내려 앉은 안비의 모습을 보이고 있었으며 비폐색을 호소하였다.
   후두, 기관, 기관의 연골염은 예후가 불량하며 재발성 다발성 연골염 사망의 약 50%가 폐렴이나 호흡부전에 의한 것으로 알려져 있다.^3)9)10) 기침, 애성, 호흡곤란 및 천명 등의 증상을 호소하며, 심할 경우 기도 폐쇄를 일으킬 수 있다. 본 예에서는 상기도의 미세한 협착소견과 성대와 가성대의 부종이 관찰되었다.
   또한 재발성 다발성 연골염은 눈을 침범하여 상공막염, 공막염, 결막염, 포도막염, 홍채염을 일으킬 수 있으며, 약 25%에서 심근과 심판막을 침범하는 심혈관계 합병증을 나타낸다. 이외에도 혈관염이나 급속진행성 사구체 신염 등이 나타나기도 한다. 
   감별해야 할 질환으로는 비연골, 후두 및 기관 연골의 허탈을 유발할 수 있는 감염성 연골막염이나 Wegener's granulomatosis, 유육종증, 전신성 홍반성루푸스, 류마티스 관절염과 같은 혈관과 연골의 자가면역 질환이다. 이러한 질환의 약 25%가 재발성 다발성 연골염과 연관되어 있다.¹¹⁾
   조직 병리 소견은 Hematoxilin Eosin 염색상 연골 기질의 호염기성 염색 소실, 연골막 주위 결합 조직 사이의 경계가 불분명해지고 주로 단핵구 염증세포의 침윤을 보인다. 또한 연골이 주변부에서 중심부로 향하면서 용해되며, 육아 조직으로 인해 연골 기질에 결절이 형성되며 섬유화 된다.¹²⁾¹³⁾ 본 증례에서는 초기 연골염의 소견이 조직 검사 결과 뚜렷이 관찰 되었다. 특징적인 검사 소견은 없으나 자가면역성 질환과 관련한 면역 반응에서 양성을 보이는 경우가 있는데, 백혈구 증다증, 경도의 빈혈, ESR의 증가 등의 소견을 보일 수 있으며 혈청학적 검사상 항핵항체, 류마토이드 인자 양성을 보이기도 한다.³⁾ 매독에 대한 가양성 소견을 보이기도 하며 혈청 면역 글로불린의 증가 및 알부민의 감소를 보이는 경우도 있는데 본 증례에서도 ESR, CRP 및 보체의 증가가 관찰되었다. 방사선학적으로는 재발성 다발성 연골염 합병증을 찾는데 유용하며 연골 구조의 파괴를 발견하게 된다. Athena 등¹⁴⁾은 내이를 침범한 예에서 gadolinium 조영증강 MRI상 막미로의 음영증가를 관찰하였으며 이러한 조영증강은 스테로이드 치료 후 사라졌음을 보고한 바 있다.
   임상 경과는 자연 치유에서부터 치명적인 예까지 매우 다양하며 사망률은 28%에서 50%까지 보고되고 있고, 젊은 나이에 발병할수록 질병은 더 빠르고 나쁜 경과를 보인다는 보고가 있으며, 기도 협착, 전신혈관염, 현미경적 혈뇨, 빈혈 등이 나쁜 예후를 시사하는 소견이다. Michet 등¹⁵⁾은 사망의 원인으로 감염과 심혈관계 합병증 등을 보고하였다.
   치료는 증상이 심하지 않은 경우 아스피린과 비스테로이드성 소염제로 조절되며, 스테로이드는 이 질환의 경과를 변경시킨다는 증거는 없지만 급성 증상을 완화시키고 재발을 감소시키는데 효과적일 수 있다.¹⁶⁾ 난치성이나 잦은 재발에 대한 치료방침은 아직 불명확 하지만 면역억제 및 조절 요법이 고려되는데, azathioprine, cyclophosphamide, chlorambucil, cyclosporin 등의 면역 억제제 투여나 혈장반출법도 보고 되고 있다.¹⁷⁾ 혈장 반출은 질병을 일으키는 원인 물질이 혈장에 존재할 때 이러한 병적 물질이 포함된 혈장을 제거하는 것으로 자가면역 항체나 면역복합체, 고분자량의 단백이나 이와 결합된 독성물질을 제거할 수 있다고 알려져 있다. 이러한 혈장반출은 자가면역질환의 중증에서 자가면역항체나 면역복합체의 제거를 통한 증상 호전을 위해 사용되어오는 치료법으로 자가면역성 내이질환에서도 면역억제제의 투여와 더불어 청력의 호전을 위해 사용될 수 있다.¹⁸⁾ 그러나 재발성 다발성 연골염에서 동반된 내이 증상의 호전을 위해 혈장반출법을 시행한 예는 아직까지 보고된 바 없었다. 본 증례에서는 환자의 젊은 연령과 질병의 빠른 진행, 침범된 내이가 유일한 청력을 가진 귀로 청력에 대한 환자의 의존성이 매우 중요하다고 판단되었다. 따라서 환자의 내이 증상에 대해 수일간의 고식적인 스테로이드 및 면역 억제제 투여와 같은 치료가 반응을 보이지 않자 보다 적극적인 치료법으로 3차례에 걸친 혈장반출법을 시도하게 되었고 그 결과 뚜렷한 청력의 호전을 관찰할 수 있었다. 
   저자들은 현훈과 심한 난청을 동반한 32세의 재발성 다발성 연골염환자에서 고식적 치료에 반응을 보이지 않다가 혈장반출법으로 뚜렷한 청력 호전을 보인 증례를 치험하였고 향후 이같은 면역 질환 환자의 내이 증상의 치료를 위해 스테로이드, 면역억제제의 투여와 함께 혈장반출법의 시도가 충분히 도움을 줄 것으로 판단하기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다. 

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